4-溴-N,N-二甲基苯胺的制备与应用

背景及概述

4-溴-N,N-二甲基苯胺是合成米非司酮等药物的重要中间体。通常是先以三溴苯酚与溴反应合成溴化剂2，4，4，6-四溴环己基-2，5-二烯酮，再与N，N-二甲基苯胺反应制得4-溴-N，N-二甲基苯胺，总收率为46.3％[1]。

制备

本工艺的溴化剂4-位选择性高，可循环利用，但在其制备过程中，用醋酸为溶剂，产生大量的稀醋酸，给“三废”处理带来麻烦。由于N，N-二甲基苯胺直接进行溴代反应选择性差、反应复杂，目前还没有成熟的生产工艺。量子化学理论计算表明：N，N-二甲基苯胺苯环2-位碳原子电荷密度比4-位碳原子还要大些，似乎2-位溴代优先，但Br+对苯环的进攻方向是平行于苯环的，产生的是C_-Br d键，原子电荷密度影响不是主要因素。N原子上的2个甲基有较大的位阻，该反应应该是位阻起主要定位作用，因此，利用位阻效应，再选择合适的反应条件，很有可能提高N，N-二甲基苯胺4-位溴代反应的选择性。笔者借鉴文献[3]的方法，尝试了N，N-二甲基苯胺的直接溴代反应，通过工艺优选和条件的控制，成功地制备了4-溴-N，N-二甲基苯胺，收率达68％，熔点53～55℃(文献值为54-55℃)。

图1 4-溴-N,N-二甲基苯胺的合成反应式

实验过程

在装有搅拌器、冷凝器、温度计和恒压滴液漏斗的2 L四口瓶中，加入121 g(1 mol)N，N-二甲基苯胺、1 L二氯甲烷和适量的碱，搅拌，冷却；于10℃左右滴加176 g(1．1 mol)溴，约需15 min，保温反应后TLC(展开剂：V(氯仿)：V(石油醚)=1：1)监测反应，约需6～8 h；反应完毕，过滤，用水洗涤，干燥，浓缩至一定体积，冷却。析出结晶；过滤，干燥，得白色晶体4-溴-N,N-二甲基苯胺。收率35％～68％，熔点53-55℃，母液返到下一批结晶处理。

参考文献

[1] 夏鹏，叶海芬．4-溴-N，N-二甲基苯胺的制备[J]．中国医药工业杂志，1989，20(9)：419．420．