4-溴-2-氟吡啶的制备及在合成中的应用

4-溴-2-氟吡啶是一种重要的有机合成中间体和医药中间体。吡啶环上4–位氟原子与2-位溴原子可以分别被其他原子或原子团取代合成1 ,2-联吡啶或1 ,3-联吡啶类化合物，这些化合物可以作为配体广泛应用与合成。4-溴-2-氟吡啶还是用于制备神经元保护、镇痛、抗药物依赖和抗帕金森病等药物的前体。此外，吡啶类化合物在农药领域也有着比较广泛的用途。^[1]

4-溴-2-氟吡啶的合成制备

以２-溴吡啶为起始原料经过四步反应以克级规模合成了4-溴-2-氟吡啶：步间氯过氧苯甲酸合成中间体2，第二步浓硫酸与浓硝酸对2硝化反应得到3，第三步乙酸中还原铁粉 还原3硝基得到氨基中间体4，第四步HBF对4氟化得到目标化合物4-溴-2-氟吡啶。^[1]

在合成中的应用

CPL中间体的合成

圆偏振发光（CPL）新型手性体系的构建在化学传感器、生物探针、有机光电器件和安全油墨中的应用日益受到研究者的关注。通常，简单的CPL活性有机分子包括那些基于螺旋烯的分子，螺旋结构，比那萘，环烷，手性大环，分子组装，和基于协调的综合体。Luxia Cui等以4-溴-2-氟吡啶为原料合成CPL的关键中间体，合成路线如下：^[2]

CDK2抑制剂的合成

周期依赖性激酶(CDKs)在细胞过程中发挥着重要而广泛的作用。CDK2是控制细胞周期的过程，并与肿瘤的发展相关。Yaoguang Huang 等利用CDK的抑制特性设计和合成了用于癌症治疗的他克林衍生物。其中以4-溴-2-氟吡啶为原料合成的目标化合物合成路线如下：4-溴-2-氟吡啶（5）溶于THF中并用4-N-1-Boc-哌啶亲核取代得到6二甲氨基磺酰氯、乙磺酰氯、环丙烷磺酰氯和环丙酰胺分别用6亲核取代，得到7a–d。如上所述，在铃木耦合和N-Boc脱保护后，获得了产品ZLHT-3-6。^[3]

RXRα抑制剂的合成

抗有丝分裂药物已被证明是一种有吸引力的癌症治疗策略，pRXRα和PLK1的相互作用对中心体成熟和有丝分裂进展起关键作用。靶向RXRα共激活剂结合位点的RXRα拮抗剂XS-060可以抑制pRXRα-PLK1相互作用，作为抗有丝分裂剂表现出良好的抗肿瘤活性。这些发现表明，RXRα靶向抗有丝分裂药物是一种有前途的癌症治疗策略。Jun Chen 等以XS-060作为先导化合物来设计和鉴定靶向RXRα的新型支架，该支架具有优异的抗癌活性和更好的药物样性能。目标化合物主要通过缩合和铃木偶联反应合成。以4-溴-2-氟吡啶为原料合成中间体2-取代-4-吡啶硼酸盐（2a-2d）。中间体 3a-3g与2-取代-4-吡啶硼酸盐（2a-2d）偶联，使用经典的Pd催化铃木偶联反应，分别得到联吡啶酰胺衍生物 A1-A19。^[4]

参考文献

[1] 徐洲, 吴楠, 温相如, 等. 2-溴-4-氟吡啶的合成及其对昆明小鼠的毒理实验研究[J].徐州医学院学报, 2011, 31(7): 449-451

[2] Cui L, Deyama K, Ichiki T, et al. Color-tuning and boosting circularly polarized luminescence performance of axially chiral tetra-BF 2 complexes by post-modifications. Journal of Materials Chemistry C, 2023, 11(7): 2574-2581.

[3] Huang Y, Li D, Xu C, et al. Discovery of novel and potent tacrine derivatives as CDK2 inhibitors. New Journal of Chemistry, 2022, 46(43): 20972-20984.

[4] Chen J, Zhao T, He F, et al. Discovery of bipyridine amide derivatives targeting pRXRα-PLK1 interaction for anticancer therapy. European Journal of Medicinal Chemistry, 2023, 254: 115341.