3-吖丁啶羧酸的合成方法概述

简介

氮杂四元环是一类非常重要的小分子杂环化合物，因其具有良好的生物活性及抗菌性能，多年来一直是生物医药、精细化工领域的研究热点，广泛应用于药物化学、生物化学以及有机合成领域。其中3-吖丁啶羧酸是其中很重要的一种氮杂四元环化合物，它是淡黄色固体有机物，是一种不可切割的ADC连接物，用于合成抗体-药物结合物(ADC)，也是一种基于烷基链的PROTAC连接剂，可用于合成PROTAC。目前有报道三种合成方法。 

制备方法 

方法一：以双羟甲基丙二酸二乙酯为初始原料，经羟基活化，再与苄胺关环，经水解，催化还原得到3-吖丁啶羧酸，该路线最为常见，但是该路线所用原料较贵，成本较高。

方法二：以N-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇为初始原料，经MsCl活化，腈基取代后，加酸水解得到羧酸，Pd/C加氢还原苄基即可得到3-吖丁啶羧酸，但该路线起始原料不易获得，且用到剧毒化学品氰化钠，不易购买也不够安全，不适用商业化生产。

方法三：以二苯甲胺、环氧氯丙烷为起始原料，巧妙地经开环、环合2步反应得到1-二苯甲基-3-吖丁啶醇盐酸盐这个四元环结构，再经取代、水解、催化加氢还原得到目标产物，该路线所用原料便宜易得，总收率高达43.5%，产物纯度高达99.0%以上。该路线的优点在于：(1)反应路线全新且较短，起始原料 便宜易得，总收率较高；(2)在合成初期即引入芳香基团，能够有效显色，通过TLC即可监测反应进程，大大简化了中控质检工艺； (3)由于芳环的引入，增大了结构的空间位阻，降低了反应物活性， 有利于减少副反应，提高纯度。

参考文献

[1]曾鹏,冯承炘,孙宇通等.3-吖丁啶羧酸的便捷合成[J].广东化工,2019,46(23):20-22.