N-Boc-4-氰基哌啶的合成方法

简介

在药物研发，特别是抗癌药物研发领域中N-Boc-4-氰基哌啶是一种含哌啶环的重要中间体。其作为一种特征片段，也被广泛用作依药物合成的中间体。在工业上N-Boc-4-氰基哌啶还可用作变性剂、助染剂，以及合成一系列产品（包括药品、消毒剂、染料、食品调味料、粘合剂、炸药等）的起始物[1]。

合成

图1 N-Boc-4-氰基哌啶的合成路线

方法一：向醛（0.01mol）、盐酸羟胺（0.011mol）和Et3N（0.011ml）在DMF（10mL）中的混合物中加入T3P（0.011mmol，50%EtOAc溶液），并将混合物在100℃下搅拌1-3小时。通过TLC（5%EtOAc在己烷中）监测反应完成。将混合物冷却并小心地倒入饱和NaHCO3水溶液（40mL）中，并用EtOAc（2×25mL）萃取。将合并的有机相用H2O（1×25mL）、盐水（1×25m L）洗涤，并用Na2SO4干燥。在真空下蒸发溶剂后，以良好的产率和纯度获得N-Boc-4-氰基哌啶，收率93%。合成路线如图1所示[2]。

方法二：在室温下将DPPH（0.267 g，1.15 mmol）一份加入到在甲苯（5 mL）中的醛衍生物（1.0 mmol）中。将得到的悬浮液在室温下搅拌3小时。在45分钟内将混合物逐渐加热至85°C。当温度达到80°C时，观察反应混合物变得清澈。将混合物在85°C下加热5小时。将反应冷却至室温。通过加入Et2O（20mL）和饱和NaHCO3水溶液稀释混合物，以溶解沉淀的二苯基亚磷酸。分离各层。依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水（2x10mL）冲洗有机层。用EtOAc（2x）提取水层。组合所有有机层。用Na2SO4干燥有机层。通过旋转蒸发去除溶剂。通过柱色谱法（SiO2，己烷/乙酸乙酯，2∶1v/v）纯化粗残留物以获得产物N-Boc-4-氰基哌啶。

图2 N-Boc-4-氰基哌啶的合成路线

将哌啶-4-碳腈（98克，889.64毫摩尔）溶于DCM（1200毫升）中，向其中逐份加入二碳酸二叔丁酯（204克，934.12毫摩尔）。将反应物在25℃下搅拌1小时，然后蒸发至干。将粗树胶溶于异己烷（300ml）中，在冰浴中冷却并搅拌，得到固体，过滤收集并真空干燥，得到白色固体的N-Boc-4-氰基哌啶（155g，83%）。1H NMR（400.13 MHz，二甲基亚砜-d6）δ1.40（9H，s），1.59-1.65（2H，m），1.80-1.85（2H、m），3.03（1H，q），3.14-3.19（2H），3.51-3.57（2H和m）。

参考文献

[1]罗超然,陈洪龙,岳瑞宽等. N-Boc-4-氰基哌啶的合成工艺研究[J].山东化工,2023,52(03):45-47+51。

[2] Chapman, Kevin; et al. Preparation of pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity. World Intellectual Property Organization, WO2000059502 A1 2000-10-12.