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异欧前胡素的作用

发布日期:2019/3/18 10:18:25

背景及概述[1][2]

欧前胡素和异欧前胡素属于6,7-呋喃香豆素类,广泛分布于植物界,尤其伞形科常用中药如白芷、独活、前胡、羌活、北沙参等含量丰富,而且是其主要药理效应成分。香豆素类化合物具有较高的应用价值和较多的生物学活性,到目前为止国内外的专家学者一直重视它的开发和利用。

结构

药理作用及应用[1][2]

1. 镇痛作用

采用热板法、醋酸扭体法等研究白芷中欧前胡素、异欧前胡素、水合氧化前胡素、白当归素等4种主要线型呋喃香豆素的成分的镇痛活性,发现这4种香豆素均能显著减少醋酸所致的小鼠的扭体次数,欧前胡素及异欧前胡素还能明显延迟小鼠扭体的出现;而且欧前胡素及异欧前胡素均具有显著的镇痛作用,能明显抑制热板法所致的小鼠疼痛,欧前胡素的作用明显强于异欧前胡素。

2. 抗炎、抗菌作用

欧前胡素是环氧酶和脂氧酶的双重抑制剂,因而可开发成为一种新型抗炎剂。欧前胡素能够抑制大鼠腹膜巨噬细胞中前列腺素的产生,同时还能抑制环氧酶-2和前列腺素E合成酶的产生。它具有抗菌作用,对多种细菌,如大肠杆菌、宋氏痢疾杆菌、弗氏痢疾杆菌、变形杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、绿脓杆菌、霍乱杆菌、革兰阳性菌、人型结核杆菌、金黄色葡萄球菌等均有不同程度抑制作用。

此外,欧前胡素具有显著的抗病毒活性。研究发现欧前胡素对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有较强的抑制活性。此外,欧前胡素还能够抑制水泡性口腔炎病毒假型或糖蛋白gpl60包膜的人类免疫缺陷病毒I型对T细胞和Hela细胞的感染。

3. 抗肿瘤作用

从杭白芷的抗肿瘤的活性部位中分出了欧前胡素、异欧前胡素、白当归素、新白当归脑、氧化前胡素等6个香豆素成分,其中欧前胡素及异欧前胡素作用最强,新白当归脑、白当归素无明显作用。研究发现欧前胡素具有抑制细胞黏附因子表达的作用,这可能是欧前胡素抑制肿瘤细胞增殖的机制之一。欧前胡素能够抑制小鼠上皮癌细胞和前胃癌细胞中由细胞色素P450酶调节的代谢,进而抑制癌细胞DNA的合成。

在体外对人乳腺癌细胞也有同样的作用。异欧前胡素对人乳腺癌细胞株MCF-7和MDA-MB-231的增殖具有不同程度的抑制作用。体外抗肿瘤实验中发现异欧前胡素对人肺癌细胞株A549、人卵巢癌细胞、人皮肤癌细胞株、人中枢神经系统肿瘤细胞株及人结肠癌细胞株细胞均具有不同程度的抑制作用。

4. 对心血管的作用

采用大鼠离体主动脉环模型研究发现欧前胡素、异欧前胡素具有舒张血管活性的作用。

5. 肝保护作用

有实验研究异欧前胡素对四氯化碳(CCl4)诱导的小鼠急性肝损伤的保护作用。采用60只昆明种小鼠随机分为正常对照(生理盐水)组、模型(生理盐水)组、水飞蓟宾(阳性对照,16mg·kg-1)组和异欧前胡素低、中、高剂量(8,16,32mg·kg-1)组,连续灌胃给药7d,每天1次。末次给药1h后,除正常对照组外其余各组小鼠腹腔注射0.1%CCl4花生油溶液诱发小鼠急性肝损伤。

16h后摘眼球取血并处死小鼠,测定肝脏指数,检测血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)及肝组织中丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽(GSH)水平;检测肝脏线粒体中MDA水平、ATP酶活性及线粒体膜电位。

结果显示CCl4诱导小鼠肝脏指数及血清ALT和AST水平显著升高,肝细胞肿胀、变性、坏死,出现明显炎性损伤;使肝组织及肝线粒体中MDA水平显著升高,SOD与GSH水平显著降低;同时导致肝线粒体中ATP酶活性显著降低,线粒体膜电位下降。而水飞蓟宾及异欧前胡素均可显著逆转CCl4引发的这些效应。结论:异欧前胡素对CCl4诱导的小鼠急性肝损伤具有保护作用,其机制可能与清除氧化应激产物MDA,增加细胞内抗氧化酶SOD与GSH活性及改善线粒体功能有关。

药代动力学[1][2]

采用大鼠在体单向灌流法,研究欧前胡素和异欧前胡素在小肠不同部位、不同浓度及不同pH条件下的吸收情况,结果发现欧前胡素和异欧前胡素大鼠体内的最佳吸收部位都是结肠;1-100μg/ml范围内,随着浓度增大,它们的吸收速率数和有效渗透系数总体上逐渐减小,药物的吸收百分率相应降低;在酸性条件下,吸收受到pH 的影响。

应用人源结肠腺癌细胞系细胞单层模型测试花椒毒素、欧前胡素、异欧前胡素、8-甲氧基异欧前胡素和异茴芹素6个香豆素类化合物从绒毛面(BL端)到基底面(BL端)、BL端到AP端2个方向的转运过程,结果认为6个香豆素皆属于吸收良好的化合物,且主要通过被动扩散机制吸收转运。

采用大鼠灌胃给药与静脉注射给药后不同时间剪尾取血,测定大鼠血浆中欧前胡素和异欧前胡素的药物浓度,发现欧前胡素和异欧前胡素灌胃给药在大鼠体内的药动学过程均符合一室开放模型一级动力学消除,静脉注射给药在大鼠体内的药动学过程均符合二室开放模型一级动力学消除;大鼠对灌胃给药的欧前胡素和异欧前胡素的绝对生物利用度分别为7.2%和8.65%;二者的消除规律和血浆蛋者白结合率与给药途径无关,其大鼠血浆蛋白结合率均很高,都在996%以上。

采用大鼠鼻腔给药途径,探讨了白芷主要有效成分欧前胡素和异欧前胡素的药代动力学参数及在脑组织中的含量,研究表明欧前胡素与异欧前胡素体内药动学过程均符台一室模型。白芷鼻黏膜给药达峰时间快,进入脑组织时间快,且脑组织中欧前胡素和异欧前胡素含量较高,为白芷鼻腔给药治疗偏头痛提供了科学依据。

制备 [1]

一种从羌活中提取异欧前胡素的方法,包括以下步骤:

1)将药材羌活洗净、晾干,经高速粉碎机粉碎后,过10目筛,得到羌活粉末。

2)将羌活粉末投入超临界CO2流体萃取装置的萃取釜中,添加无水乙醇作为夹带剂,在萃取温度为35℃、萃取压力为25MPa、CO2流量为20L/h的条件下萃取60min,得到萃取物。其中:夹带剂与羌活粉末的体积质量比(L/Kg)为1∶5。

3)利用减压升温法,在超临界CO2流体萃取装置的分离釜中以分离压为 8.5MPa、分离温度为55℃的条件对萃取物进行分离,得到萃取液;同时超临界CO2流体变为气体回收。

4)萃取液置于60℃水浴中,待其澄清后,于室温下静置2d自然结晶; 然后经药液不锈钢过滤器(1DS2-B-F型,杭州富阳坤源过滤设备有限公司) 过滤,得到结晶物和滤液。

5)结晶物放入真空干燥箱中,在真空度0.5MPa,温度40℃条件下经减压干燥后,即得羌活异欧前胡素提取物。

主要参考资料

[1] 欧前胡素与异欧前胡素的药理学研究进展

[2] 异欧前胡素对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的保护作用

[3] CN201110374646.2 一种从羌活中提取异欧前胡素的方法