白血病治疗药物普纳替尼（ponatinib）

普纳替尼作为新一代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，对BCR-ABL阳性白血病，如慢性髓细胞白血病(CML)、费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)有显著的治疗效果，甚至在对当前市场上供应的、二代TKIs出现耐药(如T315I突变)的情况下仍有效。

【作用机制】
普纳替尼（Ponatinib）是一种激酶抑制剂。Ponatinib在体外抑制ABL和T315I突变体ABL酪氨酸激酶的活性有IC50浓度分别为0.4和2.0 nM。Ponatinib抑制另外的激酶在体外的活性有IC50浓度0.1和20 nM间，包括VEGFR，PDGFR，FGFR，EPH受体和激酶的SRC家族，和KIT，RET，TIE2，和FLT3的成员。Ponatinib在体外抑制表达天然或突变体BCR-ABL，包括T315I细胞的生存能力。在小鼠中，用ponatinib治疗当与对照比较时减低表达天然或T315I突变体BCR-ABL肿瘤的大小。


图1为麻省剑桥ARIAD药业生产的45mg装普纳替尼片（Iclusig）。

【适应证和用途】
普纳替尼（Iclusig）是一种激酶抑制剂，适用于为治疗对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的有慢性相，加速相，或母细胞相慢性粒性白血病(CML)成年患者或对既往酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药或不能耐受的Philadelphia染色体阳性急性淋巴母细胞白血病(Ph+ALL)。这个适应证是根据反应率。没有用Iclusig的试验证明改善疾病相关症状或增加生存。
 
【剂量和给药方法】 45 mg有或无食物口服每天1次。
 
【剂型和规格】15mg和45mg
 
【禁忌证】 无。
 
【警告和注意事项】
● 充血性心衰：监视患者充血性心衰的体征和症状和临床有指针时治疗。
● 高血压：监视高血压和临床有指针时治疗。
● 胰腺炎：每月监视血清酯酶； 中断或终止Iclusig。
● 出血：对严重出血中断Iclusig.
● 液体潴留：监视患者for 液体潴留； 中断，reduce，or 终止Iclusig。
● 心律失常：监视心律失常的症状。
● 骨髓抑制：血小板减少，中性粒细胞减少，和贫血可能需要中断或减低剂量。每两周监视全细胞计数共3个月和然后每月和当临床上指示。对ANC < 1000/mm3或血小板减少 < 50,000/ mm3中断Iclusig。
● 肿瘤溶解综合征：开始用Iclusig治疗前确保水化和纠正高尿酸水平.
● 伤口愈合受到损害和胃肠道穿孔：在接受大型手术患者中短暂中断治疗。
● 胚胎-胎儿毒性：可能致胎儿危害。劝告妇女对胎儿的潜在风险。
 
【不良反应】 最常见非-血液学不良反应(≥ 20%)是高血压，皮疹，腹痛，疲乏，头痛，干皮肤，便秘，关节痛，恶心，和发热。血液学不良反应包括血小板减少，贫血，中性粒细胞减少，淋巴细胞减少，和白细胞减少。
 
【药物相互作用】强CYP3A抑制剂：如果共同给药不能避免减低 Iclusig剂量
 
【特殊人群中使用】未曾在小于18岁患者中试验Iclusig的安全性和疗效。
 
【美国初次批准】2012
 
【生产厂家】Iclusig,麻省剑桥的ARIAD药业。

【FDA宣布暂停销售白血病治疗药物ponatinib】
2013年10月31日，美国食品药品管理局(FDA)宣布，鉴于与普纳替尼(ponatinib)相关的“危及生命的血栓和血管重度狭窄”风险，FDA已经要求生产商暂停这种白血病治疗药物的销售和推广。

这距离普纳替尼加速审批还不到1年的时间。去年12月该药获准用于对既往酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期慢性粒细胞性白血病(CML)，以及对既往TKI治疗耐药或不耐受的费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病(Ph+ ALL)。

普纳替尼是一种激酶抑制剂，由ARIAD Pharmaceuticals公司生产销售，商品名为Iclusig。FDA声明称其近期开展的一项调查显示，自该药获批以来，血栓和血管狭窄事件不断增加。一名FDA发言人表示，在批准该药时，只有14%的患者出现这类事件，而现在生产商开展的2项临床试验表明发生率分别达到了24%和48%。

FDA建议，对治疗没有应答的患者应立即停药，与医生讨论其他治疗方案。如果患者对治疗有应答，并且“医生判定治疗的潜在效益大于其风险”，则应该在单个患者在研新药(IND)申请或者扩大获取登记计划下进行治疗。

声明称，在一项中位随访时间为1.3年的Ⅱ期试验以及一项中位随访时间为2.7年的Ⅰ期试验中，分别约有24%和48%的患者出现了严重不良血管事件，包括致命性和危及生命的心肌梗死、卒中、肢体血流中断致组织坏死，以及“肢体、心脏和大脑血管重度狭窄需要行紧急手术以恢复血流”。

无论是伴或不伴心血管危险因素的患者都出现了这类事件。试验中，67%的患者经普纳替尼治疗后出现了高血压；8%出现了心衰，包括致死性病例。普纳替尼的处方信息中含有一个黑框警告，提醒与治疗相关的动脉血栓形成和肝脏毒性风险。

FDA指出：“我们将继续评估该药以进一步了解其风险，并且确定该药对于哪些患者人群而言可能利大于弊。”

ARIAD在10月31日公布的另一份声明中确认了公司暂时停止普纳替尼的销售和推广。该公司“相信Iclusig对于那些耐药或不耐受的费城阳性白血病患者是一种很重要的药物，目前正在积极配合FDA的工作以恢复Iclusig的销售”。

【参考资料】
http://news.medlive.cn/all/info-progress/show-53972_112.html
http://ca.51daifu.com/2015/0507/65C5D0B2C1100T458333.shtml
https://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB12518324.htm