1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑的一种合成路线

背景

1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑是一些新半合成抗生素的重要侧链 ，其合成方法有两种，其中叠氮钠法操作简便，收率较高，但叠氮钠具有毒性且易爆，不适合工业化生产。另一种是甲基硫代氨基脲法，收率可达70%，但操作较繁琐。为改善该方法的缺点，并提高产品的纯度和总收率，对合成工艺和精制方法进行了改进。在改进后的工艺中，提高了异硫氛酸甲酯的用量，并采用风干抽提、氨水碱化和过滤的精制方法。这种方法可以提高收率和产品质量，化合物的纯度可达99%，熔点为125~126℃。这种改进后的方法收率达到80%，经过精制后收率可达85%。此外，原材料的成本也有所降低。通过这些改进，可以提高1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑的合成收率以及产品的纯度，并降低生产成本。

具体合成步骤

一 异硫氰酸甲酯的制备

1. 将126g(3 mol) 的氢氧化钠加入适量水中制备成53% (w/v) 的溶液，并冷却至25~30℃。

2. 加入228g(3 mol) 的二硫化碳，并在搅拌下冷却至10~15℃，在约1小时内滴加345 g (3 mol) 的25~30% (w/v) 甲胺水溶液。

3. 将温度升至85~90°C，进行回流反应2小时，反应液呈鲜红色。

4. 缓慢滴加849g (7.5 mol) 的30%双氧水，在边滴加边蒸馏的条件下，汽温控制在100~105℃，使冷凝管的冷水温度保持在25~30℃。

5. 将收集到的馏出液放置在冰箱冷却，过滤得到白色固体产物。

6. 使用CaCl2进行真空干燥，得到产物。产物的熔点为35~36℃，收率为60%。

二 1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑的合成

1. 将8.4 g (0.2 mol) 的氢氧化钠加入100 mL 无水乙醇中，加热回流至溶解，冷却至20℃，加入11.8 g (0.2 mol) 的85% 水合肼，搅拌冷却至10℃，然后在约1小时内滴加新鲜制备的31g (0.3 mol) 亚硝酸丁酯，在控制温度约10℃的条件下反应2小时。

3. 加入30 mL 水，升温至70℃蒸发去少量未反应的亚硝酸丁酯，在该温度下反应0.5h后在滴加16.1g (0.22 mol) 的异硫氟酸甲酯，继续在75℃下反应3小时。

4. 进行减压浓缩至原反应液的一半体积，加水50mL，冷却至10℃以下，使用浓盐酸调节至 pH1.0。

5. 使用氯仿进行5次萃取，将提取液经过冰水洗涤、无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干，得到淡黄色粒状产物，收率为79.7%，熔点110~118℃。

取粗产物10 g，加入7.5 mL水，用浓氨水调至 pH 8.0，搅拌，过滤除去不溶物，将溶液冷却至5℃，使用浓盐酸调至 pH 1.0，结晶析出，继续在冰浴中搅拌30分钟后过滤，用少量环己烷和氯仿的混合溶剂进行洗涤，抽干，然后进行真空干燥，得到白色晶体物质，将晶体用氯仿洗涤并加热回流溶解，然后在冰箱中过夜。过滤，用少量环己烷和氯仿混合溶剂进行洗涤，进行真空干燥，得到纯品，产量为8.5 g，精制率为85%，纯收率为68%。

参考文献

[1]张建宇,郎中今,姚和民.1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑的合成[J].医药工业,1985(12):13-14.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.1985.12.00