alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮在医药合成中的应用

物化性质

alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮的英文名称2-Bromo-4'-methoxyacetophenone，分子式C₉H₉BrO₂，白色至黄色粉末，熔点69-71℃，溶于乙醇，具有腐蚀性和催泪性，多用于保护羧基，例如羧酸在三乙胺仁甲基甲酰胺溶液中反应得到相应的p-甲氧基苯甲酰基甲基酯，保护基在乙醇或二噁烷溶液中用紫外光照即可除去。

合成

一般情况下用对甲氧基苯乙酮和溴素为原料，甲醇作溶剂，合成alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮。的合成条件为：n(对甲氧基苯乙酮)：n(溴素)为1：1，反应时间5h，收率可达90.6%[1]。

或者，以对甲氧基苯乙酮和溴化铜为原料，用乙酸乙酯和氯仿的混合液作反应介质合成。考察影响溴代收率的因素，合成条件为：溴化铜：对甲氧基苯乙酮(摩尔比)为2.2：1，反应在回流温度下进行，回流时间2.0 h，收率可达89.4%[2]。

同样的，直接以溴为溴化剂，在水相中合成alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮，通过实验优化并确定的工艺条件为：n(对甲氧基苯乙酮)：n(溴)=1：1.1，反应温度为50℃，反应时间为2h，收率可达94%以上，并对反应完成后的溴化氢水溶液进行蒸馏制备成浓度45%的氢溴酸，收率达80%以上。这种合成方法不使用任何有机溶剂，对环境无污染，用作溶剂的水可以循环使用，然后制备氢溴酸，原子利用率高，操作简单，生产成本低，适合于规模化生产。

应用

1.制备抗心率失常药物分子布托普洛嗪。

(1)以吡啶，alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮以及戊烯酸甲酯合成中间体II。

(2)将中间体II进行脱酯反应得到中间体III。

(3)将中间III进行脱甲基反应得到中间体IV。

(4)将IV与-(3-氯丙基)二丁基胺在碱性条件下进行亲核取代反应得到化合物布托普洛嗪。

该制备方法易于操作，副反应少，产率高，实用性较强[3]。

2.合成雌激素类药物雷洛昔芬 (raloxifene) 。

以对甲氧基苯乙酮为原料，在不同溶剂中进行溴化得到：(1)在醋酸中用溴的醋酸溶液溴化，收率67%；(2)在氯仿中溴化， 乙醇重结晶；(3)在甲醇中溴化，可定量得到[4]。

3.合成盐酸雷洛昔。

以alpha-溴-4-甲氧基苯乙酮和间甲氧基苯硫酚为起始原料，经缩合，环合，酰化，脱甲基化等反应步骤，总收率达49.2%。该制备方法反应条件温和，原料易得，适合大规模生产[5]。

参考文献

[1]王慧敏,马建国,张强华,等.对甲氧基-α-溴代苯乙酮的合成研究[J].河南化工, 2004(5):2.

[2]彭安顺,王立斌.用溴化铜代替液溴合成对甲氧基-α-溴代苯乙酮[J].辽宁化工, 2003, 32(1):2.

[3]杨誉竹,方友来,杨胜翔.一种抗心率失常药物布托普洛嗪的制备方法:CN201811351026.5[P].CN110283167A[2023-07-07].

[4]苏冰,鲍亚杰,李洪军,等.对甲氧基-α-溴代苯乙酮的合成[J].中国医药工业杂志, 2001, 32(8):374-374.

[5]陈燕忠,刘鹰翔.选择性雌激素受体调节剂盐酸雷洛昔芬的合成[J].广东药学院学报, 2002, 18(1):4.