双氢青蒿素防治乳腺癌的作用机制

介绍

青蒿素是从黄花蒿中提取的天然倍半萜，双氢青蒿素是青蒿素在体内的主要代谢产物。双氢结构是通过将羰基改性为羟基的优化化学结构，因此双氢青蒿素表现出更强的抗疟作用。进一步的研究表明，双氢青蒿素还表现出很强的抗菌、抗病毒和抗肿瘤活性[1]。双氢青蒿素可通过调控肿瘤细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制血管生成、阻止肿瘤侵袭和转移、促进铁离子介导的氧化反应、调节细胞自噬等多种机制，发挥抗肿瘤作用[2]。双氢青蒿素可抑制乳腺癌肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、阻止肿瘤细胞转移、诱导细胞自噬。乳腺癌是最常见的癌症之一，属于典型的异质性恶性肿瘤，临床结局不佳，是全球女性癌症相关死亡的主要疾病，临床主要的治疗方法包括手术、放疗、免疫治疗和化疗[3]。在我国临床实践中，中药已被用于临床治疗癌症的化疗药物的补充，多种中药活性成分与标准癌症治疗中使用的化疗药物具有协同作用[4]。

图一 双氢青蒿素

防治乳腺癌机制

抑制肿瘤细胞增殖

细胞分裂是正常细胞生长和修复所必需的，不受控制的细胞分裂是癌细胞的基本特征之一，药物诱导的DNA损伤会极大地影响细胞完整性，中断细胞复制和分裂的过程，最终导致细胞周期停滞和细胞死亡。双氢青蒿素能够通过抑制翻译控制肿瘤蛋白（TCTP）磷酸化、下调转化生长因子-β1(TGF-β1）信号通路和周期素依赖性蛋白激酶抑制物1A相互作用锌指蛋白1(Ciz1）表达、抑制P53蛋白表达阻止乳腺癌细胞增殖。

降低TCTP磷酸化

TCTP是一种高度保守的蛋白质，与不同的生理过程有关，包括细胞增殖、细胞形状和抗应激性，属于肿瘤抑制因子p53的关键调节因子和上皮到间充质转化的阳性调节因子，通过与癌症生物学中相关功能的蛋白质，如polo样激酶、Y-box结合蛋白1相互作用来介导肿瘤的有丝分裂[5]。D’Amico等[6]将双氢青蒿素用于曲妥珠单抗耐药HER2阳性乳腺癌细胞系，发现1.25、2.5、5μmol/L双氢青蒿素能进一步抑制细胞优势分裂，抑制磷酸化TCTP表达，显著促进活性氧（ROS）的分泌，促进组蛋白2AX的磷酸化，加快肿瘤细胞的损伤，促进TCTP或非磷酸化突变体TCTP的表达，降低蛋白激酶B(Akt）的活化，表明双氢青蒿素能通过降低磷酸化TCTP水平以阻止有丝分裂畸变，发挥抗肿瘤作用。

抑制P53蛋白表达

P53蛋白是肿瘤细胞突变型p53基因表达的蛋白，是肿瘤细胞生长周期负调节因子，参与细胞凋亡、细胞分化、DNA修复、细胞周期调节的多种生物学功能，能导致肿瘤细胞丧失阻滞有丝分裂功能，加快肿瘤细胞凋亡，但可促进恶性肿瘤增殖[7]。李静等[8]通过建立乳腺癌细胞株移植瘤小鼠模型，结果显示，50、100、200 mg/kg双氢青蒿素对小鼠的体质量无明显影响，可呈剂量相关性抑制肿瘤的质量，提高脾脏指数和胸脾指数，显著降低肿瘤细胞内P53蛋白的表达。结果表明，双氢青蒿素在体内可通过抑制P53蛋白的表达以抑制肿瘤细胞增殖和生长。

促进肿瘤细胞凋亡

细胞增殖异常与细胞凋亡调节紊乱有关，细胞凋亡能力降低或丧失可导致肿瘤细胞无限增殖和转移。肿瘤细胞可通过下调促凋亡因子和上调抗凋亡因子逃逸细胞凋亡，保持细胞存活和生长。细胞凋亡途径包括由死亡受体介导的外源性通路和由线粒体介导的内源性通路。双氢青蒿素可通过调控双向调节基因（Bim）/抗凋亡基因（Bcl-2）平衡、上调肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）和ROS表达、激活黑色素瘤缺乏因子2(AIM2）/Caspase-3/DFNA5轴、阻断PI3K/Akt信号通路，以促进乳腺癌肿瘤细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。

阻止肿瘤细胞转移

肿瘤转移是指癌细胞从原发肿瘤中逃逸并分解细胞外基质，最终到达其他部位进一步生长的过程。因为癌细胞的转移。在临床治疗中，肿瘤转移会大大增加术后复发的风险，缩短患者的生存率。双氢青蒿素可通过抑制磷酸化TCTP的活性、抑制Akt信号级联反应、抑制上皮–间充质转化、阻止NF-κB p65/MMP-2途径、抑制尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）的表达、抑制NF-κB/Snail信号通路，以降低乳腺癌肿瘤细胞侵袭性，抑制肿瘤细胞转移。

诱导细胞自噬

自噬通过消除蛋白质聚集体和受损细胞器来保存细胞能量并维持细胞质稳态，过度的自噬会引发癌细胞中的II型程序性死亡，并且过度的自噬也会引发癌细胞中的II型程序性死亡（细胞凋亡）。ROS介导线粒体通透性转变，能增加细胞凋亡相关蛋白（如Bax、Caspase-9）的表达，ROS参与破坏线粒体膜，上调Bax和激活Caspase-9，从而通过线粒体途径促进细胞凋亡[9]。Hu等[10]将双氢青蒿素加表柔比星组成纳米结构的脂质体用于人乳腺癌细胞系（MDA-MB-435S、MDA-MB-231和MCF-7），发现20μmol/L双氢青蒿素脂质体具有较高的乳腺癌细胞自噬比率，显著提高乳腺癌肿瘤细胞的凋亡率，显著提高Caspase-9、Caspase-3、Bax、Beclin1和LC3B的表达和ROS的水平，破坏线粒体的完整性和功能，未引起血液指数的变化。结果表明，双氢青蒿素通过诱导自噬和细胞凋亡，增强了表柔比星治疗异质性乳腺癌的临床疗效。

结语

乳腺癌已成为威胁女性的首位恶性肿瘤，积极研发抗乳腺癌新药物对改善患者预后具有积极意义。双氢青蒿素对乳腺癌具有较好的防治价值，但也存在一些不足。首先，双氢青蒿素的抗癌机制尚未完全明了，还需要进一步研究。其次，双氢青蒿素在体内的代谢产物和代谢途径尚未得到明确的研究，还需深入研究，更好地了解双氢青蒿素在体内的机制。最后，双氢青蒿素的药物毒性尚不明确，在临床前试验中观察到的神经毒性和耳毒性不容忽视，因此，未来应重视药物合理剂量或改进的药物结构，以避免双氢青蒿素的毒性和不良反应。此外，由于双氢青蒿素在肿瘤中的临床试验有限，其临床抗癌功效和耐药性仍然未知。双氢青蒿素与多种现有化疗药物联合使用已显示出显著的抗肿瘤作用，可能有助于解决目前临床上肿瘤的耐药性。

参考文献

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