牡荆苷的药理作用是什么

背景及概述^[1]

牡荆苷是一种天然植物黄酮苷类活性成分，广泛分布于自然界几十种植物的叶、茎、根、树皮、果实、种子中。药理研究表明，牡荆甘对抗心肌缺血、抗炎、降血糖、抗肿瘤等方面显示出较好的药理作用，这些研究为牡荆苷开发为治疗心血管疾病、糖尿病、癌症等临床应用的天然药物揭示了乐观的前景。在牡荆苷及其药源植物的开发利用过程中还应关注以下几个方面。牡荆苷在牡荆、毛竹、乌蕨、算盘子、檀香、山楂等植物中的含量较高。目前牡荆苷最主要的植物来源是山楂，建议在利用已有药源植物基础上，加强对其他植物资源的开发，并探索新的富含牡荆苷的植物资源，特别是易于引种培植的速生性药源植物。在开发利用富含牡荆苷的植物资源过程中，应首先摸清有效成分积累规律( 包括牡荆苷的积累部位、植物各部位采收时期、药源植物产地等) ，采集富含牡荆苷的植物可再生部位-叶、枝、果实及种子，对植物资源进行可持续开发利用，避免对珍惜药材资源的破坏性开发。

药理作用^[2]

1. 抗肿瘤作用

恶性肿瘤对人体的致命危害主要在于肿瘤细胞向周围浸润细胞以及远处转移，而黏附、运动和侵袭能力是肿瘤细胞发生浸润、转移的关键环节。研究牡荆苷对大鼠嗜铬细胞瘤（PC12）、人骨肉瘤（HOS）细胞、人类肝癌（HepG2） 细胞中缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的影响。实验结果表明，牡荆苷不仅能抑制PC12 细胞中HIF-1α，还能减少缺氧诱导基因如血管内皮生长因子（VEGF）、SMAD3、醛缩酶、烯醇化酶1 和胶原蛋白Ⅲ型在PC12 细胞中的mRNA表达水平。研究还发现，牡荆苷抑制PC12 细胞的迁移率及侵袭率的同时，也能通过人脐静脉内皮细胞抑制管腔形成，这种作用靶点是通过抑制低氧诱导激活的c-Jun 氨基末端激酶（JNK），而不是细胞外信号调节激酶（ERK）。以上研究提示，牡荆苷具有治疗癌症的潜在作用。牡荆苷不仅能调节细胞周期，而且能通过上调促凋亡基因p53，下调凋亡抑制基因bcl-2 的表达，同时抑制肿瘤细胞的增殖而表现为抑制肿瘤的生长。离体培养细胞显示，牡荆苷对人食管癌EC-109 和人非小细胞肺癌A549 细胞生长、增殖具有明显的抑制作用，并诱导EC-109 和A549 细胞凋亡，且作用与牡荆苷浓度、作用时间呈正相关。研究还发现，牡荆苷对人乳腺癌MCF-7 细胞株亦具有明显的抑制作用，并能降低端粒酶活性。

2.对心血管的作用

对培养缺氧后复氧的乳鼠心肌细胞给予牡荆苷治疗，研究发现，牡荆苷能改善心肌细胞活性，抑制缺氧后复氧诱导的乳酸脱氢酶（LDH）和肌酸激酶（CK）的增加，其机制是降低了心肌细胞凋亡的数量，减轻了心肌细胞的钙超载，并显著增加细胞外ERK 的磷酸化水平。研究牡荆苷对麻醉犬血流动力学及心肌耗氧量的影响，实验发现，牡荆苷对心血管系统的作用较为复杂，静脉注射牡荆苷后，牡荆苷可显著改善麻醉犬血流动力学参数，减慢心率和左心室内压，并显著增加麻醉犬冠脉血流量和心输出量，降低总外周血管阻力和冠脉阻力，提高心搏出量、心搏指数及心脏指数，从而提高心脏的工作效率。另外实验发现，不同浓度的牡荆苷对离体大鼠心脏心肌缺血/再灌注损伤有显著的保护作用，牡荆苷能显著增强冠脉血流量，减少心肌缺血面积，并降低离体大鼠心肌细胞凋亡指数。其机制是通过抑制炎性细胞因子TNF-α 和IL-1β 的释放，增加心肌细胞凋亡调节蛋白Bcl-2 的表达以及降低心肌组织NF-κBp65 蛋白和心肌Bcl-2 蛋白的表达，从而发挥对心肌损伤的保护作用。

3. 抗氧化、抗衰老作用

自由基和活性氧（ROS）是由紫外线的照射或其他环境因素引起的细胞损伤和老化的关键因素。从鸡爪槭提取物中分离出牡荆苷并对其进行了活性分析，研究表明，牡荆苷具有强效的自由基清除活性，能抑制在体外培养紫外线照射人皮肤成纤维细胞（HDFS）的超氧化自氧基，增加细胞内ROS 清除活性。因此，牡荆苷可以用于防止由紫外线引起的皮肤不良反应，如自由基产生和皮肤细胞损伤。研究发现，牡荆苷对脂肪细胞3T3-L1 细胞脂质蓄积有明显的抑制作用。牡荆苷能抑制脂肪细胞分化和细胞内三酰甘油蓄积，并降低C/EBPα 和PPARγ 在

3T3-L1 细胞中的蛋白表达水平，从而抑制了3T3-L1细胞活性发挥抗氧化作用。

衰老是生物界的必然规律，它的产生是多种机制共同作用的结果。“自由基学说”受到大多数抗氧化抗衰老学者的重视。最近研究发现，牡荆苷单体具有优良的抗氧化活性，其能提高小鼠血清总抗氧化能力（T-AOC）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）的活性，消除体内过多的自由基，从而阻断自由基对机体的破坏。此外，牡荆苷可改善衰老小鼠一般状态，延缓脑组织萎缩，提高脑组织中抗氧化酶的活性和降低丙二醛（MDA）、脂褐素的含量，改善海马区神经细胞结构的功能，提示这些可能是牡荆苷抗衰老的机制之一]。衰老过程中常伴有Ca2+自然平衡失调，引起细胞内钙离子的超载，并有可能是神经系统的老化动因之一。而Na+-K+-ATP 酶、Ca2+-Mg2+-ATP 的酶活性是Ca2+分布的基础，现已作为观察衰老的新指标。

4. 抗病毒作用

目前研究认为，黄酮类抗病毒活性与其所含有的酚羟基数量和结构密切相关，也有人认为3-甲氧基和5-羟基是活性必需的。牡荆苷的C4、C5 上均有羟基，提示其抗病毒活性可能与此有关。实验表明，牡荆苷抗CoxB3 病毒的作用与浓度呈正相关，浓度小于0.031 g/L 时无抗病毒作用；对CoxA24 变株菌有一定的作用。而抗Para3 病毒作用很强，IC50为20.8 g/L。另外，对流感病毒感染的小鼠亦有保护作用。研究发现，黄酮类化合物牡荆苷可以减少在曼陀罗和苋色藜宿主中感染烟草花叶病毒（TMV）的病灶数，同样也能减少在全身性感染的烟草植物中的病毒浓度。这种效应仅产生在感染的早期阶段，提示牡荆苷对烟草花叶病毒的感染早期具有防御作用。

5. 抗菌作用

从淡竹叶中黄酮苷分离鉴定的黄酮苷化合物牡荆苷，表明其具有十分明显的抗菌活性，尤其对金黄色葡萄球菌的抑制作用最强，且随浓度的增加而抑菌效果增强；对大肠杆菌、黄曲霉菌也有不同程度的抑制作用。通过对木豆叶提取物中牡荆苷提取纯化及其体外抗菌活性研究发现，其乙醇提取物主要抑制对象是革兰阳性菌，如表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌；乙酸乙酯萃取物

同时也表现出了对革兰阴性菌及真菌的抗菌活性。

6. 抗炎作用

炎症是指具有血管系统的活体组织对各种致炎因子引起损伤所发生的以防御反应为主的病理过程。观察金莲花总黄酮的药理作用，研究发现，高、中、低剂量的金莲花总黄酮对大鼠棉球肉芽肿抑制率为43.9%，24.6%，5.3%。金莲花总黄酮对急慢性炎症均有明显的抑制作用。另外，研究金莲花中四种主要成分牡荆素、荭草素、藜芦酸和金莲花苷的体内抗炎活性，实验结果表明，四种成分具有一定的抗炎活性，其抗炎活性最强的是牡荆苷。

7. 对中枢神经系统的作用

1）抗焦虑作用：从植物西番莲分离提取的黄酮类化合物，研究发现剂量为375 mg/kg 的牡荆苷产生抗焦虑的效应与剂量为1.5 mg/kg 的地西泮相当，且其抗焦虑作用是通过GABA 通路介导。

2）抗癫痫作用：研究发现，许多黄酮类化合物是中枢神经系统中γ-氨基丁酸A 型受体的配体。牡荆苷能增加戊四唑诱导的轻微阵挛性发作和全身强直阵挛性发作的时间，其机制可能是通过与苯二氮卓类位点的γ-氨基丁酸A 型受体复合物的相互作用，从而在大脑中发挥抗惊厥作用。

3）抗抑郁作用：新近研究发现，牡荆苷具有抗抑郁样作用，其机制是通过增加突触间隙中儿茶酚胺的水平，以及通过血清素激活的5 -羟色胺受（5-HT1），去甲肾上腺素能受体α2，和多巴胺能D1，D2，D3受体的相互作用，进而发挥其抗抑郁作用。

8. 解痉作用

研究发现，牡荆苷对马鞭草造成的大鼠离体十二指肠痉挛具有解痉作用，牡荆苷能增加相关的环磷酸鸟苷（cGMP）和激活K+通道，并能非竞争性地抑制乙酰胆碱的释放，从而发挥解痉作用。低浓度的牡荆苷，还能抑制有氧代谢。

9. 镇痛作用

在荨麻属circularis 植物提取分离的牡荆苷，其对腹腔注射福尔马林的小鼠引起的痛觉有显著的抑制作用，其镇痛作用可能与激活胆碱能系统有关。

10. 抗甲状腺作用

以雌性Wistar 大鼠为研究对象，高碘饮食导致大鼠甲状腺肿，并给予牡荆苷治疗，末次给药后1 h 给大鼠腹腔注射125I，注射2 h 后处死小鼠并拆除甲状腺，分析总125I 和125I 标记的化合物，实验表明，高剂量的牡荆苷能显著抑制被125I 标记的二碘酪氨酸（DIT）及一碘酪氨酸（MIT）合成T3、T4的比例，进

而降低T3、T4的浓度，抑制甲状腺激素的合成，从而发挥其抗甲状腺肿的作用。

11. 其他作用

研究发现，牡荆苷呈浓度依赖性地抑制二磷酸腺苷（ADP）和胶原诱导的血小板聚集作用。对牡荆苷在体外试验进行了评价，发现其具有很强的α-葡萄糖苷酶抑制活性，且取代基对黄酮类化合物的酶抑制活性有很大的影响，B 环中的C-3'-OH 黄酮类化合物显著增加α-葡萄糖苷酶抑制活性，而在A 环上的C-6 或C-8 的C-糖基化则降低其抑制活性。

体内代谢^[2]

以静脉注射给药方式给予beagle 犬及大鼠牡荆苷注射液，用HPLC 法测定了牡荆苷在beagle犬及大鼠不同时间点血浆样品浓度，并进行了药代动力学研究。结果表明，静脉注射牡荆苷后，T1/2为1.53 min，K10为0.16/min，其进入体内后血药浓度迅速下降，从中央室迅速清除；终末生物半衰期T1/2约为20 min，表明该药不易造成体内积聚；表面分布容积约1.3 kg/L，表明该药广泛在组织器官分布。以静脉注射、腹腔注射、肌内注射3 种不同给药方式给予新西兰白兔注射牡荆苷，并采用HPLC 技术，比较3 种不同给药方式的牡荆苷在新西兰白兔体内的药动学特点及组织分布规律。结果发现，3 种给药方式在兔体内的房室模型均符合二房室开放模型，牡荆苷在新西兰白兔体内分布及消除较快，不易蓄积中毒。新西兰白兔静脉注射牡荆苷后，该药可广泛分布于兔体内各组织中，各组织中药时曲线下面积（AUC）大小顺序为肾>肝>肺>脾>心>脑，提示肾对牡荆苷具有很高的摄取率，同时它又较难通过血脑屏

用法与用量^[3]

口服给药每次20～40 mg，每日 3次，10d为1疗程，一般可服2～3个疗程。

不良反应^[3]

服药后头几天可有口干、咽燥、胃部不适、头晕等反应，多能自行消失，不影响治疗。

制备^[4]

一种从檀香叶中提取牡荆苷的方法，包括以下步骤：

1）取檀香叶，水洗，干燥，粉碎，然后加甲醇溶液浸泡，回流提取１～3次，合并提取液，过滤，得滤液；

2）对滤液蒸干，得干浸膏，然后往干浸膏加50～95℃热水混悬后调节pH值至酸性；

3）有机溶剂萃取１～3次，弃上清液，取中间乳化层备用；下层混悬液用甲醇调高醇浓度后超声处理，静置，取下层含沉淀液与备用的中间乳化层混合，真空抽滤；

4）然后对抽滤后所得沉淀洗涤，再用乙醇溶液回流溶解，过滤，重结晶，再真空抽滤即得牡荆苷。

主要参考资料

[1] 牡荆苷的植物资源及药理作用研究进展

[2] 牡荆苷的药理作用研究进展

[3] 实用处方及非处方药物大全

[4] CN201410031564.1 从檀香叶中提取牡荆苷的方法