米铂的作用和用途

背景及概述^[1][2]

肝细胞癌是世界上最常见的、复发率很高的恶性肿瘤之一，位居全球恶性肿瘤发病率的第5位，死因第3位，且呈逐年增长趋势，已超过62.6万人/年，我国发病人数约占全球总发病人数的55％。肝细胞癌的发病特点多为丙型肝炎病毒或乙型肝炎病毒持续感染导致慢性肝炎、肝硬化而最终发展为肝细胞癌。铂类抗癌药物顺铂因其高效抗癌活性与广谱抗癌效果而被广泛使用，对肝细胞癌也表现出良好的临床效果，但其水溶性的特点使得它利用碘化罂粟子油为载体的物理稳定性受到严重影响；净司他丁斯酯是唯一作为以碘化罂粟子油脂肪酸乙酯为载体、由肝动脉注射给药的抗癌药物获得批准的，自1994年上市后抗肿瘤效果获得首肯，但该药存在可能导致肝动脉血管损伤、对肝胆系 统的影响不可逆转等问题，对以后治疗及预后有影响，用药安全存在隐患。因此，寻找与碘化罂粟子油脂肪酸乙基酯亲和性高、抗癌效果不逊于净司他丁斯酯、预后安全、隐患小的药物成为药物研发的新目标。

米铂( miboplatin，CAS：141977-79-9) 是由日本住友公司开发的一种新型脂溶性铂类抗肿瘤药物，其化学名称为顺式-［双十四烷酸-( 1R，2R) -1，2-环己二胺合铂］·单水合物，于2009年在日本获批上市，主要用于肝癌的治疗。研究表明，米铂可以与末梢栓塞剂lipiodol 混合后保持稳定，米铂/lipiodol 既栓塞肿瘤供血动脉又能缓慢释放抗癌药，能选择性地长期停留于肝癌组织内，保持长时间的有效药物浓度，栓塞与化疗相辅相成，互相促进，同时也有效地降低了其他铂类抗肿瘤药物不良反应剧烈和产生耐药性的缺点，Ⅱ期临床的研究结果显示，米铂对肝癌的有效率为56%，未见超过IV 级的毒性。目前报道的米铂合成方法主要以顺式-( 1R，2R) -1，2-环己二胺-二氯合铂为起始产物，水解过程中产生的AgCl 难以除尽，不利于Ag + 的控制，限制了其生产规模的扩大，而且在合成工中使用有毒溶剂氯仿。

作用和用途^[3-4]

米铂是由日本住友制药株式会所研制开发的铂类抗癌药，冻干粉针剂规格为 70mg/支，在治疗肝癌、恶性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌及表面膀眺癌方面效果显 著。其作用机制与其他铂类药物相似，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制，抑制肿瘤的生长。动物研究表明，米铂混悬液TACE后可靶向积聚于肿瘤组织缓释活性成分，发挥良好的抗肿瘤效果，抗癌活性优于净司他丁斯酯。临床研究显示，米铂组和净司他丁斯酯组的TEV比例分别为26.5%(22/83)、17.9%(7/39)；两组的2年生存率分别为75.9、70.3%；3年生存率分别为58.4%、48.7%，两药疗效类似。与净司他丁斯酯比较，米铂组未见肝血管损伤(不影响再次治疗)，对肝胆系统的不可逆性损伤(对预后带来不利影响)减少，安全性优于净司他丁斯酯。

米铂是溶于专用碘化罂粟子油脂肪酸乙酯、肝动脉内给药的抗癌药物，其与碘化罂粟子油脂肪酸乙酯的亲和性高，且肝动脉内给药后滞留于肿瘤部位，混悬液中的铂成分可长时间缓慢释放进入血液或组织中，铂二价化合物与DNA结合，通过阻止DNA合成抑制癌细胞增殖，提高了抗癌效果。临床试验显示，不论是首次接受此项治疗肝细胞癌患者，还是一些接受过肝切除等其他治疗方法的复发患者，本品都表现出良好的抗癌效果。

制备^[1，5]

方法1：以环铂为起始原料，水解后与正十四碳酸钠反应生成米铂，粗产品产率约73%。产品经正丁醇/无水乙醇的混合溶液重结晶后纯度有提高，

具体步骤如下：取5.7 g( 10.1 mmol) 环铂加入150 mL 纯化水中，避光搅匀。称取3.4 g( 20 mmol) 硝酸银，溶解后在避光搅拌条件下加至环铂水溶液中，60 ℃下反应3 h，冷却，滤掉AgI 得浅黄色环铂水溶液。另称取4.4 g( 19.3 mmol) 正十四碳酸加入100mL 纯化水中，搅拌溶解，60 ℃水浴，搅拌条件下加入含有0.8 g( 20 mmol) 氢氧化钠的水溶液，待正十四碳酸完全溶解后趁热过滤，得无色正十四碳酸钠溶液。在避光搅拌条件下，将正十四碳酸钠溶液滴加至上述环铂水溶液中，60 ℃ 反应约4 h，静置过夜。过滤，水洗涤2 次，无水乙醇洗涤2 次，室温下干燥得到5.8 g 浅黄色固体，产率约73%。经高温失重检测，Pt 含量为22.67% ( C34 H68 N2O4Pt·H2O中Pt 理论含量为24.94%) 。取5 g 粗品，用大约100 mL 正丁醇/无水乙醇混合溶液溶解， 80 ℃水浴避光搅拌0.5 h，趁热过滤不溶物，滤液在冰水中快速搅拌析出白色固体粉末，冷却后过滤，正丁醇和无水乙醇各洗涤两次，室温干燥得约3.8 g 白色固体，经高温失重检测Pt 含量为24.87%。

方法2：以顺式-二碘-( 1R，2R) -1，2-环己二胺合铂(Ⅱ) 为起始原料，将顺式-二碘-( 1R，2R) -1，2-环己二胺合铂(Ⅱ) 与硝酸银水解合成含有硝酸根的合物溶液，然后与阴离子树脂交换生成顺式-二羟基-( 1R，2R) -1，2-环己二胺合铂(Ⅱ) 的水溶液，再与正十四碳酸的正丁醇溶液反应合成米铂。

具体步骤如下：将5. 63 g( 10 mmol) 环铂加入250 mL 烧杯中，加入约60 mL 纯化水搅匀，称取3. 3 g( 9. 7 mmol) 硝酸银，用少量纯化水溶解后在避光搅拌条件下加入到环铂悬浊液中，在约60 ℃ 时反应约3 h。冷却后过滤出碘化银，得顺式-二硝酸［( 1R，2R) -(-) -1，2-环己二胺］二水合铂(Ⅱ) 溶液，在该溶液中加入阴离子交换树脂，在室温下避光搅拌约15 min 后滤除树脂，用纯化水洗至中性后得到约120 mL 浅黄色顺式-二羟基-［( 1R，2R) -1，2-环己二胺］合铂(Ⅱ) 溶液(2) 。称取4. 6 g ( 20. 1 mmol) 正十四碳酸，用正丁醇溶解，加入到顺式-二羟基-［( 1R，2 R) -1，2-环己二胺］合铂(Ⅱ) 的溶液中，常温下搅拌3 h。静置过夜，过滤，纯化水洗2 次，无水乙醇洗1 次，干燥得到灰白色固体( 1) 5. 9 g，收率约75%，经高温失重检测铂的质量分数为24. 31% ( C34 H68N2O4Pt·H2O 铂的质量分数理论值为24. 94%) 。

主要参考资料

[1] 铂类抗肿瘤药物米铂的合成及结构表征

[2] CN201510578745.0 一种米铂的制备方法

[3] CN201410151902.5 一种米铂的制备方法 

[4] CN201610650124.3 一种高纯度米铂的制备方法

[5] 抗肿瘤药米铂的合成工艺改进