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阿屈非尼的作用和用途

发布日期:2019/3/15 14:10:49

背景及概述[1][2]

阿屈非尼(adrafinil),化学名为2-[ ( 二苯甲基) 亚磺酰基] -N- 羟基乙酰胺,是以色列Teva公司原研的抗抑郁药,1985 年首次在法国上市。本品主要作用于中枢神经系统,能增强运动活性,提高对外来刺激的敏感性和参与意识,提高昼间活动能力,但不改变各期睡眠。阿屈非尼主要有以下合成路线:①以二苯甲醇或二苯溴甲烷为原料,与硫脲反应后,再与氯乙酸反应得二苯甲基硫代乙酸,然后经酯化、酰化及氧化反应得阿屈非尼。该法路线繁琐,且用到毒性较强的硫脲和强腐蚀性的氯乙酸,总收率为46%。②以二苯甲醇和巯基乙酸经缩合得2-(二苯甲硫基) 乙酸,2-(二苯甲硫基) 乙酸经酯化后与盐酸羟胺反应,最后经氧化得阿屈非尼。该法制备2-(二苯甲硫基) 乙酸时需用氢溴酸,其中的水可增强反应的可逆程度,转化率较低;溶剂为高沸点的冰乙酸,回收成本高,还会产生杂质二苯基溴甲烷,纯度较低。

用法用量[3]

片剂,300 mg。

用于老年人觉醒 障碍和抑郁症状的对症治疗。

po,600~1 200 mg/d,分2~3次 服。肝、肾功能不全时应减量。

作用和用途[3]

阿屈非尼具有苏醒和提高警觉性的作用。主要作用机制是激活中枢激动系统的突触后α1肾上腺素受体。动物试验表明,阿屈非尼能增强运动活性,缩短巴比妥所诱导的睡眠时间,但不诱发刻板症状。对于活动能力低下的人,阿屈非尼能提高其对外来刺激的敏感性和参与意识,提高昼间活动能力,但并不改变各期睡眠。活动能力低下、抑郁的患者,特别是由行为、智力、情感和其他原因引起的“进行性精神滑坡综合征”的老年患者,对阿屈非尼的全身及中枢耐受 性良好。

药代动力学[3]

口服后吸收迅速。Tmax为0.9 h。PPB为80%。在肝内迅速代谢为无活性的酸和葡萄糖醛酸结合物,并参与肠肝循环。主要以葡萄糖醛酸结合物形式随尿排泄。T1/2为1.08 h。

不良反应[3]

可出现烦躁不安、精神错乱等,还可因精神兴奋而出现好斗行为。继续给药或减少剂量后,这些症状可自然消失。躁狂抑郁症患者可出现性情异常改变。可有胃痛及皮疹等反应。

注意事项[3]

严重肝、肾功能不全者慎用。癫痫患者在服用阿屈非尼前,应保证有效的抗癫痫治疗不间断。

制备[1]

二苯甲酮经还原得二苯甲醇,与巯基乙酸缩合得2-(二苯甲硫基)乙酸,再经双氧水氧化、甲醇酯化和盐酸羟胺酰胺化反应得到阿屈非尼,总收率约76%。

步骤1:二苯甲醇(2)的制备

向2 L 的圆底烧瓶中加入二苯甲酮(120.0 g,:0.658 mol) 和无水甲醇(1 L),搅拌下加入硼氢化钾(14.0 g,0.260 mol),室温反应1 h,TLC[ 展开剂:石油醚∶乙酸乙酯(1 ∶ 3)] 显示反应完全后减压蒸除甲醇,向剩余物中加入二氯甲烷(500 ml),用饱和氯化钠溶液(500 ml) 洗涤至洗液pH 6 ~ 8。用无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干,得白色固体2(120.8 g,99.7% ),mp 66.3 ~ 66.5 ℃。

步骤2:2-( 二苯甲硫基) 乙酸(3)的制备

向5 L 单口烧瓶中加入二氯甲烷( 2.5 L) 和2(500 g,2.714 mol),全溶后搅拌下加入巯基乙酸(226 ml,3.256 mol) 和三甲基氯硅烷(25 ml,0.289 mol),室温反应2.5 h,TLC(展开剂同上)显示反应完全后,用饱和氯化钠溶液(2 L) 洗涤,水相用二氯甲烷(1.5 L×2) 萃取,合并有机相,经无水硫酸镁干燥后过滤,滤液减压蒸除溶剂,干燥得白色固体3(696.5 g,99.3% ),mp 127.3 ~ 127.5 ℃。

步骤3:2-[( 二苯甲基) 亚磺酰基] 乙酸(4)的制备

将3(500 g,1.935 mol) 溶于冰乙酸(3 L) 中,加入30%双氧水(194.2 ml,1.935 mol),于45 ℃反应4 h,TLC[ 展开剂:乙酸乙酯∶甲醇(5 ∶ 1)]显示反应完全后倒入水(15 L) 中,析出固体。抽滤,滤饼减压干燥,得白色固体4(487.1 g,92.7% ),mp 137.8 ~ 138.1 ℃。

步骤4:2-[( 二苯甲基) 亚磺酰基] 乙酸甲酯(5)的制备

向5 L 三颈瓶中加入4(300 g,36.45 mmol) 和无水甲醇( 3 L),搅拌下滴加浓硫酸(60 ml),加热回流反应4 h。减压蒸除甲醇,剩余物中加入二氯甲烷( 1 L),用饱和碳酸氢钠溶液( 3 L) 洗涤,用二氯甲烷(1 L×2) 萃取,合并有机相,经无水硫酸钠干燥后过滤,滤液减压蒸干,得白色固体5(312.3 g,99.1% ),mp 90.0 ~ 91.7 ℃。

步骤5:阿屈非尼(1)的制备

将溶有盐酸羟胺( 52.4 g,0.78 mol) 的甲醇(400 ml) 溶液缓慢滴加到含氢氧化钾(102.1 g,1.771 mol) 的甲醇(300 ml) 溶液中, 然后将5(150.0 g,0.520 mol) 的甲醇(500 ml) 溶液滴加到上述混合反应液中。室温搅拌15 min 后抽滤,滤液于室温搅拌4 h。减压蒸除甲醇,加2 mol/L 稀盐酸( 约500 ml) 调至弱酸性,抽滤,滤饼用乙酸乙酯∶甲醇(1 ∶ 1) 重结晶,得白色固体1(126.1 g,83.8 % ),mp 157.0 ~ 157.2 ℃。纯度99.5%

主要参考资料

[1] 阿屈非尼的合成

[2] 阿屈非尼的合成和N M R 研究

[3] 最新药物手册