降血脂药剂——非诺贝特酸

简介

非诺贝特酸是首个和迄今唯一获准可与他汀类药物联合用药的非诺贝酸类药品，化学名称2-[4-(4-氯苯甲酰)苯氧基]-2-甲基丙酸，它的分子式为C₁₇H₁₅ClO₄，分子量为318.75，本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味，不溶于水，可作为非诺贝特中间体，也是新的降血脂药物。对一些患者，临床治疗准则推荐采用非诺贝酸类药物与他汀类药物联合用药来进一步改善血脂。此外，它还可以和阿托伐他汀钙共同作用治疗糖尿病[1]。

作用机制

心血管疾病在世界范围内是死亡的主因之一，生活方式的改变以及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的增加仍然是心血管疾病的重要危险因素。尽管他汀类降低LDL-C已被证实可有效减少心血管疾病的发病率，但仍不能满足临床治疗需求。非诺贝特酸是最新的剂型,在降脂和非降脂方面作用明显，不仅能克服老的贝特类药物的缺陷，还可根据药代动力学的性质作单一疗法或联合他汀类使用，是与他汀类联合用药中最合理有效的贝特类药物[2]。

①抑制HMGCoA还原酶,减少细胞内的胆固醇合成。

②增加肝细胞膜上低密度脂蛋白(LDL)受体的数量，加速LDL由血液中转移到肝细胞内，从而促进血液中胆固醇的清除，并改善葡萄糖耐量。

③增加脂蛋白脂酶的活性，促进极低密度脂蛋白(VLDL)的分解，由此降低血液中甘油三酯的浓度。此外,通过抑制胆固醇的酯化、减少血小板的聚集和抑制血小板源生长因子等作用，可预防或延缓动脉粥样硬化的进程。

非诺贝特酸作为氯贝丁酯类降血脂药，为第3代纤维酸类降脂药，具有作用好、毒副作用较小等优点。非诺贝特酸与血浆蛋白结合牢固，大部分以结合形式经尿排除。肾功能正常时，体内无蓄积。非诺贝特酸片同时控制饮食降低血脂疾病患者的甘油三酯和低密度脂蛋白（LDL），升高高密度脂蛋白（HDL）。

合成

TEBA法

在高浓度的碱溶液中投入4-氯-4'-羟基二苯甲酮,丙酮和TEBA，控制温度40度以下滴加氯仿，滴毕回流12小时，液相检测合格后高温过滤盐，其母液将丙酮蒸掉后加水，用萃取剂萃取两次,除去未反应的原料，萃取剂可以循环套用两次，集中处理。水中加入活性炭回流脱色，调酸得到非诺贝特酸固体。本发明具有工艺简单，生产周期短收率比相关文献高，成本低而且环境污染小等优点[3]。

路易斯酸催化法

以4-氯苯甲酰氯、苯甲醚为初始原料，在路易斯酸的催化下发生傅克反应制得非诺贝特的关键中间体4-羟基-4'-氯二苯甲酮，然后在氢氧化钠的催化下与α-溴代异丁酸进行威廉姆逊醚合反应得到非诺贝特酸，最后与异丁醇酯化得到目标产物--非诺贝特，总收率达到64.30%。该工艺操作简单，反应条件温和，原料便宜易得，便于工业化生产[4]。

参考文献

[1]严晓伟,陈连凤,江恬.阿托伐他汀钙和非诺贝特酸对2型糖尿病患者泡沫细胞胆固醇外流的影响[J].中华老年心脑血管病杂志, 2006, 8(5):4.

[2]牛津津.非诺贝特酸单一用药和与他汀类联合用药在控制高脂血症方面的研究进展[J].心血管病学进展, 2012, 33(2):5.

[3]张更真,张国庆.一种高效绿色合成非诺贝特酸的制备方法.CN201910849737.3[2023-07-05].

[4]徐伟,吴成豪,张勤,等.非诺贝特的合成方法研究[J].  2013.