N4-苯甲酰基胞嘧啶的合成

发布日期:2023/7/14 9:28:52

介绍

N4-苯甲酰基胞嘧啶为关键中间体A的起始原料，现有公开的关于N4-苯甲酰基胞嘧啶的制备方法较少，国内有专利申请号为CN200910244035.9的名为《一种制备N4-苯甲酰基胞嘧啶的方法》的发明专利，是将胞嘧啶的有机溶液与苯甲酰腈的有机溶液在三乙胺存在下进行反应，所用溶剂为DMSO，甲苯或二甲苯，此工艺方法存在原料昂贵，反应时间长，反应温度高，所用有机溶剂难以回收等特点，限制了其工业化应用。N4-苯甲酰基胞嘧啶（N4-Benzoylcytosine）是一种有机化合物。该化合物是胞嘧啶（Cytosine）的衍生物，其中被一个苯甲酰基（Benzoyl）取代了氮原子上的氢原子。它在生物医药领域具有一定的重要性，可用于合成核酸、药物研究和生物分析等方面。

吉利德公司的丙型肝炎药物索非布韦用于基因1型，2型，3型和4型慢性丙型肝炎(Hepatitis C)成人患者的治疗。通过中间体A和B的缩合反应制备得到目标产物索非布韦：中间体A为(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷，中间体B为(2S)-2-(((4-硝基苯氧基)苯氧基磷酰基)氨基)丙酸异丙酯。N4-苯甲酰基胞嘧啶为关键中间体A的起始原料。因此，N4-苯甲酰基胞嘧啶的合成尤为重要。

N4-苯甲酰基胞嘧啶.jpg

图一 N4-苯甲酰基胞嘧啶

合成

以苯甲酸酐或苯甲酰氯，胞嘧啶为原料，以乙腈或二氯甲烷为溶剂，以三乙胺为缚酸剂，以高效酰化试剂DMAP为催化剂，在5-10℃的温度下，2-8小时内，合成收率≥93％，含量(HPLC)≥99％的N4-苯甲酰基胞嘧啶产品。

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图二 N4-苯甲酰基胞嘧啶的合成路线

杨文茂等人[1]提供一种N-4苯甲酰基胞嘧啶的制备方法，以解决现有技术对原料、生产条件和设备要求高，不利于工业生产的缺陷。一种N-4苯甲酰基胞嘧啶的制备方法，以苯甲酸酐或苯甲酰氯和胞嘧啶为原料，在三乙胺条件下，以高效酰化试剂4-二甲氨基吡啶为催化剂，在温度5-10℃条件下反应合成得到目标产物。

N4-苯甲酰基胞嘧啶制备路线具体包括以下步骤：

在氮气条件下，将胞嘧啶、4-二甲氨基吡啶和三乙胺利用溶剂均匀溶解，溶剂选自乙腈或二氯甲烷；在5-10℃下，缓慢滴加苯甲酸酐或苯甲酰氯的乙腈溶液，浓度为10～50wt％，这其中苯甲酸酐与胞嘧啶的摩尔比为1:1～1.5:1，苯甲酰氯与胞嘧啶的摩尔比为1:1～1.5:1，滴加完毕后搅拌均匀；自然升至室温，在25℃搅拌一小时，缓慢升温至40-45℃保温两小时，然后降至室温；压滤，滤液收集后回用，滤饼分别用水和乙醇洗涤，干燥后得到目标化合物。

如下有两个合成N4-苯甲酰基胞嘧啶的实施例：

一. 反应器进行氮气置换后，加入100L乙腈，22Kg(196mol)无水胞嘧啶，25gDMAP，24Kg三乙胺，在5-8℃下，缓慢滴加34Kg苯甲酰氯，滴加完毕后，自然升至室温，在25℃搅拌一小时，然后缓慢升温至40-45℃保温两小时，然后降至室温，压滤，滤液收集后蒸馏出乙腈60L回用，滤饼分别用水和乙醇洗涤，干燥后得到类白色固体40Kg，液相含量为99.2％。

二. 反应器进行氮气置换后，加入150L二氯甲烷，22Kg(196mol)无水胞嘧啶，30gDMAP，27Kg三乙胺，在9-10℃下，缓慢滴加36Kg苯甲酰氯，滴加完毕后，自然升至室温，在25℃搅拌一小时，然后缓慢升温至40-45℃保温回流2小时，然后降至室温，压滤，滤液收集后蒸馏出。

该方法的有益效果为：该方法所提供的制备N-4苯甲酰基胞嘧啶的方法，所得产品收率高，纯度高，成本低，适用于工业化放大生产。