N-乙酰-L-苯丙氨酸的合成

简介

N-乙酰-L-苯丙氨酸具有消炎、防止蛋白变性和聚集、高效保湿以及消除自由基的功能，因此也具有非常好的生物医药开发的潜力。N-乙酰-L-苯丙氨酸已经被尝试用于治疗多种炎症反应，如过敏性鼻炎、过敏性皮炎、慢性阻塞性肺病、急性咽喉炎以及炎症性肠炎[1]。

合成

图1 N-乙酰-L-苯丙氨酸的合成路线

方法一：在常规低压加氢器（Parr Inst.Co.，Mod.3911）中，在受控的压力和温度条件下进行N-乙酰基-（S）-苯基的甲酯催化加氢活性测量。在甲醇中作为溶剂，用20mL 0.80M底物溶液和0.034g顺式-Δ-（R）-（S）-2.5H2O（方案1）进行氢化操作，在所有情况下获得[subs]/[cat]=0.016/0.000029=547，初始氢气压力为6.8atm，温度为50-70°C。向反应混合物中加入甲醇（99%，Scharlau）和氢气（99.999%SEO）。加入乙酰乙酸甲酯和1-己烯。在减压和低温下蒸馏混合物。添加由Aldrich提供的衣康酸二甲酯和2-乙酰氨基丙烯酸甲酯。用三氟化硼-甲醇络合物（Merck）回流反应混合物。将加氢产物用Konik-3000气相色谱纯化，该气相色谱配有Supelco（BETA DEX 120）β-环糊精手性柱，得到产物N-乙酰-L-苯丙氨酸。合成路线如图1所示[2]。

方法二：在氩气气氛下的15mL高压釜中，将双（苯）二色钌（2.6 mg，0.005 mmol）、（-）-配体Ib（3.2 mg，0.006 mmol）和2-（N-乙酰氨基）-肉桂酸（0.53 g，2.5 mmol）溶于脱气的甲醇（5 mL）中。用氩气冲洗高压釜后，在40°C和50巴氢气压力下氢化15小时。冷却至室温后，蒸发反应溶液，并通过HPLC分析残留物的转化率（柱：Bischoff Kromasil 100 C8）和对映体过量（柱：nucleodex Beta PM）。ee为66%时，转化率为34%。N-乙酰-L-苯丙氨酸，产率34%。合成路线如图1所示。

图2 N-乙酰-L-苯丙氨酸的合成路线

在20°C的玻璃反应器中剧烈摇动氢化8小时。将反应器与压力表和氢气供应系统连接起来。净化氢气。按照标准程序干燥氢气。在氢气流下向反应器中加入5毫升甲醇和约1毫摩尔α-（乙酰氨基）-肉桂酸。将氢气压力升高至35大气压。通过注射器加入Rh（L2）2]+Tf-（2mM）溶液（催化剂在单独的容器中在氩气下原位制备，使用5ml 2∶3甲醇-苯混合物作为溶剂）。摇动混合物。将[Rh（L2）2]+Tf-0.02 mmol溶解在3 ml苯的混合物中。在用干氩吹扫的容器中，将7毫升MeOH加入0.02毫摩尔[（COD）2Rh]+CF3SO3-中。将混合物搅拌10分钟。向反应混合物中加入0.13-0.22克α-（乙酰氨基）-肉桂酸。将混合物转移到高压反应器中。初步排空反应器。在压力下向反应器供应氢气。将反应器放入振动筛中。处理混合物得到标题化合物N-乙酰-L-苯丙氨酸。

参考文献

[1]陈志超,李澜潇,徐庆阳. N-乙酰-L-苯丙氨酸新工艺研究[J].中国调味品,2022,47(12):84-89.

[2]Nindakova, L. O.; et al. Double stereoselection in the hydrogenation over cationic Rh(I) complexes with two different chiral ligands. Russian Journal of Organic Chemistry (Translation of Zhurnal Organicheskoi Khimii) (2003), 39(7), 926-932.