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瑞舒伐他汀钠的制备及应用

发布日期:2019/3/15 10:42:59

背景及概述[1][2]

瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药株式会社在上世纪八十年代末筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物,后转让给英国阿斯利康公司,由阿斯利康公司开发成新一代降血脂药物。其属于HMG-CoA还原酶抑制剂,可降低低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇和甘油三酯,同时升高高密度胆固醇的浓度,其也具有优良的降血脂效果,被业界称为“超级他汀”。

制备[1]

瑞舒伐他汀钠的制备方法,具体步骤为:

(1)是在碱存在下,化合物(S)-反式-4,5-二羟基戊-2-烯酸酯(II)与糠醛(III)经立体选择性Michael加成反应,制备得化合物2-((4R,6S)-2-(呋喃-2-基)-6-羟甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(IV);

(2)在2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物催化下,化合物(IV)在碳酸氢钠和溴化钾/钠存下于有机溶剂中经次氯酸钠氧化,制得化合物2-((4R,6S)-2-(呋喃-2-基)-6-甲酰基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(V);

(3)在碱存在下,化合物(V)与化合物(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)-甲基取代鏻盐或磷酸酯(VI)经烯化反应制得2-((4R,6S)-6-(反式-2-(4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2-(呋喃-2-基)-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯(VII);

(4)化合物(VII)经酸水解脱保护后与碱成钠盐,制得目标产物瑞舒伐他汀钠(I)。其合成路线如下:

应用[2]

将酯类化合物通过酸水解脱除丙酮叉保护基,碱水解酯基得到瑞舒伐他汀钠盐,瑞舒伐他汀钠盐与胺反应得到瑞舒伐他汀铵盐,再依次与氢氧化钠和氯化钙等钙盐反应得到瑞舒伐他汀钙盐,该方法通过分离得到中间体瑞舒伐他汀铵盐进行纯化,再转化为钙盐。

主要参考资料

[1] CN201310600552.1一种瑞舒伐他汀钠的制备方法

[2] CN201510183930.X高纯度瑞舒伐他汀钙的制备方法