1-甲基-3-吲唑甲酸的合成路线

简介

1-甲基-3-吲唑甲酸主要作为精细化工产品的基础原料，此外，其作为食品、医药和化妆品的防腐剂，已得到广泛应用。它还大量应用于制备各中染料、杀菌剂、彩色电影胶片及各种油溶性成色剂等[1]。

合成

图1 1-甲基-3-吲唑甲酸的合成路线

方法一：在甲醇钙存在下，通过ICA与硫酸二甲酯在甲醇中的反应制备1-MICA在氮气气氛下将甲醇钙（13.0g，0.124mole，2摩尔当量）加入到工业甲醇（150ml）中，并将混合物加热回流2小时，然后加入吲唑-3-羧酸（10g，0.062摩尔）并将混合物加热回流2小时。在回流下滴加硫酸二甲酯（15.6g，11.8ml，0.124摩尔，2摩尔当量）2小时，并继续回流1小时（反应混合物的HPLC组成为：98.88%的1-MICA、0.54%的2-MICA和0.57%的ICA）。将混合物在室温下保持过夜（反应混合物的HPLC组成为：98.92%的1-MICA、0.58%的2-MICA和0.4%的ICA）。向反应混合物中加入水（100ml）和46%氢氧化钠水溶液，产生约14的pH。然后，得出结论。向反应混合物中加入盐酸以产生约4的pH。通过过滤收集硫酸钙，并在过滤器上用热甲醇（3 x 30 ml）洗涤。在减压下从滤液中除去甲醇。结论。加入盐酸以产生约1的pH，并剧烈搅拌混合物2小时。通过过滤收集固体产物，用5%盐酸（3 x 30 ml）洗涤，并在50°C烘箱中干燥过夜，得到1-甲基-3-吲唑甲酸（11.5 g，87.7%产率，HPLC纯度：99.19%）。合成路线如图1所示[2]。

图2 1-甲基-3-吲唑甲酸的合成路线

在乙醇镁存在下，通过ICA与磷酸三甲酯在1-丙醇中的反应制备1-MICA在氮气气氛下将乙醇镁（14.10g，0.124摩尔，2摩尔当量）加入到工业1-丙醇（100ml）中，然后加入吲唑-3-羧酸（10g，0.0617摩尔）并继续回流2小时。在回流下滴加磷酸三甲乙酯（14:7克，12.3毫升，0.105摩尔，1.7摩尔当量）2小时，并继续回流5小时（反应混合物的HPLC组成为：95.61%的1-MICA、1.89%的2-MICA和2.50%的ICA）。将混合物在室温下保持过夜（反应混合物的HPLC组成为：97.24%的1-MICA、2.17%的2-MICA和0.58%的ICA）。向反应混合物中加入水（100ml）和46%氢氧化钠水溶液，产生约14的pH。然后，得出结论。向悬浮液中加入盐酸以产生约4的pH并获得溶液。在减压下从溶液中除去丙醇。将残余混合物剧烈搅拌6小时，将pH控制在约4。通过过滤收集固体产物，用水（3x30ml）洗涤，并在50℃的烘箱中干燥过夜，得到粗1-MICA（10.1g，93.0%产率，HPLC纯度：99.24%）。将粗1-MICA.（10.1g）在甲醇-水（3:7）混合物（31ml）中用浆料处理，加热回流4小时。通过过滤收集固体产物，用甲醇-水（3∶7）混合物（3 x 10 ml）洗涤，并在50°C的烘箱中干燥，获得纯1-甲基-3-吲唑甲酸（8.5 g，78.3%产率，HPLC纯度：99.78%）。

参考文献

[1]何明. 吲唑甲酸类化合物设计及合成[D].青岛科技大学,2019.

[2]Naddaka, Vladimir; et al. Process for preparing 1-methylindazole-3-carboxylic acid, an intermediate for the drug granisetron, by methylation of indazole-3-carboxylic acid using alkaline earth metal oxides and alkoxides as bases. European Patent Organization, EP1484321 A1 2004-12-08.