N-BOC-L-脯氨醇的合成

简介

N-BOC-L-脯氨醇在有机合成中是一类重要的反应中间体，具有独特的药理和生物活性。它是许多手性药物的中间体，具有很重要的医药价值。许多重要化合物含有该结构片段，如柴胡皂甙B1。此外，N-BOC-L-脯氨醇在不对称催化反应中也有其重要的应用，如作为手性辅剂参与不对称heck反应可获得较好的催化结果[1]。

合成

图1 N-BOC-L-脯氨醇的合成路线

方法一：将（S）-prolinol（1，50 g，0.49 mol）在乙酸乙酯（250 mL）中的溶液冷却至0°C。将三乙胺（139 mL，101 g，1 mol）滴加到该冷反应混合物中，同时将反应温度保持在0°C以下。将叔丁氧羰基酸酐（126 mL，119.7 g，0.54 mol）在乙酸乙酯（100 mL，EtOAc）中的溶液逐滴添加到反应混合物中，同时保持反应温度低于0°C。（-30分钟）。将反应混合物在室温下搅拌过夜（~11小时）。TLC显示不存在起始材料（在硅凝胶、EtOAc、I2上）。产物通过HPLC在205nm处检测。用1M的H3PO4水溶液（300mL）使反应骤冷。分离有机层并用1M H3PO4水溶液（3x300mL）洗涤，然后用饱和NaHCO3水溶液（3X200mL）洗涤、干燥（MgSO4）、过滤并浓缩产物N-BOC-L-脯氨醇。产率109克，99.5克，100%。1H NMR（CDCl3）：δ1.47（s，9H，3XCH3），1.81（m，2H，CH2；在M/z 202处[M+H]+。合成路线如图1所示[2]。

方法二：在0°C下，将31.4 g（144 mmol）二碳酸二叔丁酯在二氯甲烷中的溶液添加到14.6 g（144 mol）L-脯氨酸和22.1 ml（159 mmol）三乙胺在二氯甲烷的溶液中。反应在室温下放置过夜。二氯甲烷相用30%柠檬酸水溶液、饱和NaCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥并蒸发得到目标产物N-BOC-L-脯氨醇。产率27.71克（138毫摩尔，96%）。合成路线如图1所示。

图2 N-BOC-L-脯氨醇的合成路线

在0°C下，向N-BOC-L-脯氨酸（4.17g，19.4mmol）在THF（40mL）中的溶液中滴加BH3-THF（21.4mL，1M在THF中，21.4mmol）。除去浴，所得溶液在室温下搅拌2小时。加入甲醇使混合物骤冷，并在真空中除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，并用碳酸氢钠和盐水洗涤。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机物经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。N-BOC-L-脯氨醇（3，82 g，98%）。合成路线如图2所示。

参考文献

[1]温锦荣,张怡,汤晓琴等. N-BOC-L-脯氨醇的研制[J].有机硅材料,2020,34(03):32-38.

[2]Alibes, Ramon; et al. A New General Access to Either Type of Securinega Alkaloids: Synthesis of Securinine and (-)-Allonorsecurinine. Organic Letters (2004), 6(11), 1813-1816.