尿苷-5'-三磷酸三钠盐的合成方法

简介

尿苷-5'-三磷酸三钠盐是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、染料和农药领域。它可用于合成阔叶散等药物的中间体。因此，开展尿苷-5'-三磷酸三钠盐的合成研究对我国开发此类药物具有一定的现实意义[1]。

合成

图1 尿苷-5'-三磷酸三钠盐的合成路线

使用Dowex-50W离子交换柱（吡啶形式）将无机焦磷酸盐的钠盐以及核苷二和三磷酸盐转化为它们的吡啶鎓盐。用氢氧化四丁基铵的稀溶液将所得溶液滴定至pH 7.0。通过高真空旋转蒸发将反应混合物浓缩至约原始体积的七分之一。将反应混合物冷冻。将冻干粉溶解在乙腈中干燥。向混合物中加入等量的干甲苯。通过旋转蒸发将溶液浓缩至干（3倍）。假定焦磷酸盐是二（四硼铵）盐。将残留物置于高真空中1小时。在氩气下取出烧瓶。在4Å分子筛存在下，将混合物溶解在干燥的二甲基甲酰胺中。在偶联反应之前，使溶液静置至少一小时。将二异丙基乙胺（0.81 mmol，141μL）加入5-NMP（Bu4N+）1.7（0.27 mmol）或5'-NDP（Bu4N+）2.1（0.27 mol）的干燥二甲基甲酰胺（4 mL）溶液中，然后加入磺酰咪唑鎓盐（0.32 mmol，120 mg）。在室温下搅拌反应混合物1分钟。在0°C（冰浴）下30秒内，将溶液添加到受体（单、二磷酸核苷和磷酸糖为0.405 mmol，焦磷酸和二氟亚甲基双磷酸盐为0.54 mmol）和氯化镁（0.27 mmol，26 mg）的干燥二甲基甲酰胺（4 mL）溶液中。从冰浴中取出混合物。在室温下搅拌反应混合物30分钟。将混合物冷却至0°C（冰浴）。通过加入50mM乙酸三乙酯铵缓冲液（5mL，pH 7.0）使反应混合物骤冷。用氯仿（3 x 10 mL）洗涤反应混合物。向混合物中加入螯合树脂（约0.2g）。将混合物搅拌1分钟。用棉塞过滤混合物。通过加水使反应混合物骤冷以避免产物沉淀。在氯仿洗涤之前，将Chelex加入混合物中。通过RP-HPLC纯化滤液[40分钟内100%缓冲液（pH 7.0）至5%CH3CN-95%缓冲液的线性梯度]，然后通过Dowex-50-W-Na+离子交换柱。汇集含有所需产品的馏分。通过高真空旋转蒸发浓缩产品。将残留物溶于水中。冷冻干燥产品。使用Na+形式的Dowex-50-W离子交换树脂将所得白色粉末转化为尿苷-5'-三磷酸三钠盐。合成路线如图1所示[2]。

参考文献

[1]吴旭锋,柴世英,刘建红等. 尿苷-5'-三磷酸三钠盐的合成路线改进[J].中国药科大学学报,2022,53(01):41-45.

[2]Simon, Ethan S.; et al. Convenient syntheses of cytidine 5'-triphosphate, guanosine 5'-triphosphate, and uridine 5'-triphosphate and their use in the preparation of UDP-glucose, UDP-glucuronic acid, and GDP-mannose. Journal of Organic Chemistry (1990), 55(6), 1834-41.