3-甲氧基苯甲酸的合成

简介

3-甲氧基苯甲酸是合成加替沙星(gatifloxacin)、沙星(balofloxacin)、莫西沙星(moxifioxacin)等新氟喹诺酮类抗菌药的关键中间体。有关其合成方法众多，经过大量实验，一般研究者选择120℃反应2h，反应后压力至1MPa，3-甲氧基苯甲酸的收率。这大大降低了硫酸二甲酯的水解速度，减少了其用量，并减少了碱的使用量。此法合成工艺简单，原料价廉易得，收率高，成本低，对环境污染少，适合工业化大生产[1]。

合成

图1 3-甲氧基苯甲酸的合成路线

向含有甲苯磺酰腙（20毫摩尔）的四氢呋喃（70毫升）溶液中滴加30%过氧化氢（20毫升，0.2摩尔），溶液中含有悬浮的二硒化物6（0.094克，0.40毫摩尔）。将混合物缓慢加热至温和回流（约1小时），并以与叠氮1所述相同的方式进行反应。当反应延长至24小时以上（8m-p）时，每天添加额外的过氧化氢（20ml）。反应结束后，加入少量Pt/C，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用NaHCO3（5g）和NaCl（15g）的水溶液（200ml）处理。然后从溶液中结晶，在真空中浓缩至体积的一半，并冷却至-10°C。得到标题化合物3-甲氧基苯甲酸，收率99%。合成路线如图1所示[2]。

图2 3-甲氧基苯甲酸的合成路线

将Pd（OAc）2（26.0 mg，0.116 mmol，0.1 eq.）、PCy3（65.0 mg，0.232 mmol，0.2 eq.）和2 mL THF装入10 mL烘箱干燥的Schlenk烧瓶中。将所得浅黄色悬浮液在冰浴中冷却至0°C，然后置于CO2（15 psi）中。通过注射器加入3-甲氧基苯基溴化锌（2 mL，1.160 mmol，1当量）以获得浅绿色溶液。密封烧瓶，溶液逐渐变为棕色。将反应容器保持对CO2开放1小时。5小时后，向容器中加入EtOAc（5 mL）。浓缩悬浮液以去除THF和CH3CN，从而获得厚的黄色糊状物。向获得的厚黄色糊状物中加入1M HCl（5mL）和EtOAc（5ml）。用EtOAc（4x5 mL）提取水层。将合并的有机提取物通过过滤器，以去除颗粒并浓缩。将得到的黄色固体重新溶解在5 mL Et2O中。用1M氢氧化钠（4x5 mL）提取溶液。合并含水部分。通过添加混凝土使馏分（pH小于2）酸化。盐酸。用EtOAc（4x15 mL）提取混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层并过滤。浓缩溶剂，得到3-甲氧基苯甲酸。合成路线如图2所示。

参考文献

[1]汪继根,朱红薇,康李伟,乔晋文,钱广.3-甲氧基氯苄的制备方法研究[J].广州化工,2018,46(07):39-41.

[2]Beyond Aresta's Complex: Ni- and Pd-Catalyzed Organozinc Coupling with CO2. Yeung, Charles S.; et al. Journal of the American Chemical Society (2008), 130(25), 7826-7827.