1-甲基吡咯烷的合成

简介

1-甲基吡咯烷是以N-甲基吡咯为原料，经酯化、高压氢化、高压氨化合成而制得的一种药物中间体。主要用于抗精神病、戒毒以及抗病毒类药物的制造[1]。

合成

图1 1-甲基吡咯烷的合成路线

90%甲酸水溶液377.65 g（7.38 mol）装入装有回流冷凝器的1 L四颈烧瓶中。将温度升至回流温度（85°C）。从滴液漏斗中在约5小时内滴加175.00克（2.46摩尔）吡咯烷（Py）。滴液总是在回流下进行。滴加完成后，在回流（104°C）下使其反应6小时（反应产率99%，吡咯烷残留率0.3%）。将其冷却至室温，同时加入625g冷却的48%NaOH水溶液，使内部温度不超过55°C。蒸馏上层214.46g[回收率98%，有机层组成N-甲基吡咯烷94.7%，Py 0.3%，MeOH（甲醛稳定剂）0.6%，H2O 4.4%]，在甲醇下50ppm，在吡咯烷下50ppm后H2O 50ppm，获得1-甲基吡咯烷201.23g（96%）。通过1H-NMR确认所需化合物。1H-NMR（D2O）δ1.61（m 4H），2.14（s 3H），2.34（m 4H）。合成路线如图1所示[2]。

方法二：在配备有磁力搅拌器和冷凝器的圆底烧瓶（25 mL）中，在2，2，2-三氟乙醇（5 mL）中制备所需胺或氨基酸（1 mmol）和多聚甲醛（5-9 mmol）的混合物。加入NaBH4（2-4毫摩尔）并在回流条件下搅拌混合物。逐渐加入多聚甲醛和NaBH4。反应完成后过滤混合物，并用TFE（2mL）洗涤残留物。蒸馏溶剂（为下次运行回收）。用硅胶柱色谱法纯化粗产物。在氨基酸的情况下，使MeOH丙酮的粗产物再结晶得到目标化合物1-甲基吡咯烷。合成路线如图1所示。

图2 1-甲基吡咯烷的合成路线

向有搅拌棒的25mL Schlenk管中加入5.0mol%Cs2CO3（49mg，0.15mmol）。随后，加入N，N-二甲基苯甲酰胺（450 mg，3.0 mmol）和PhSiH3（325 mg，3.0 mol）。将混合物在室温下搅拌24小时。向混合物中加入二氯甲烷（0.5mL）。混合物在短硅胶柱上纯化，并用乙酸乙酯/己烷/Et3N（100∶10∶1）洗涤。除去溶剂得到目标化合物1-甲基吡咯烷（178毫克，2.10毫摩尔，35%）。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ2.43-2.46（m，4H），2.34（s，3H），1.76-1.79（m，4 H）。13C核磁共振（101 MHz，CDCl3）：δ56.3，42.1，24.0。合成路线如图2所示。

参考文献

[1]周庆云,范宾.药物中间体:2-(2-氨乙基)-1-甲基吡咯烷[J].职业卫生与应急救援,2007(06):285.

[2]Xie, Weilong; et al. Cesium Carbonate-Catalyzed Reduction of Amides with Hydrosilanes. Organometallics (2013), 32(24), 7440-7444.