4-联苯乙酸的应用与合成

应用

4-联苯乙酸(4-Biphenylacetic acid)为非甾体抗炎药，其凝胶软膏为一新型透皮吸收制剂，具有较强的镇痛消炎作用，临床上广泛用于变形性关节炎、肩周炎、腱鞘炎、网球肘、腱周炎、肌肉痛、软组织损伤、外伤性肿胀疼痛等的镇痛消炎。4-联苯乙酸为消炎镇痛药物芬布芬的活性代谢产物，其消炎镇痛活性已被肯定。但口服该药易引起各种不良的胃肠道反应，因此将其制成各种透皮吸收剂，选择炎症部位发挥靶向作用，疗效显著。国内外市场上市的剂型为凝胶剂、搽剂、洗剂、贴剂等[1]。

图一 4-联苯乙酸

合成

国内外报道的联苯乙酸合成方法较多，其合成方法都有反应条件苛刻、生产危险系数大、毒性大、三废难处理、产品杂质多等特点。通过对比研究并结合国内原料试剂供应情况，重点研究两条合成路线:以联苯、甲醛、和盐酸为起始原料，经氯甲基化生成4-苯基苄基氯(2)，4-苯基苄基氯与镁生成格式试剂，再与二氧化碳作用，最后水解得联苯乙酸，见图二。

图二 4-联苯乙酸的合成路线1

该合成路线格式试剂的制备需在无水乙醚中进行，并严格控制反应体系中的水分，反应条件苛刻，大量使用乙醚易燃烧爆炸，不利于工业化生产。

另一路线是4-苯基苄基氯与氰化钠腈TEBA催化反应得到联苯乙腈，最后经酸水解得联苯乙酸，见图三。

图三 4-联苯乙酸的合成路线2

以K4[Fe(CN)6]为氰化试剂，以Cu(OAc)2/DMF为催化体系，将4-苯基苄基氯氰化，反应液调酸后即可完成联苯乙腈的水解，制得联苯乙酸。K4[Fe(CN)6]常用作食盐抗结剂，近年作为氰化试剂用于芳卤氰化或苄卤氰化具有低毒、高收率的特点。本方法回避了剧毒的氰化钠，在同一反应器先后完成了氰化和水解两个反应，反应总收率达到82%，具有一定的工业应用价值，合成路线见图四。

图四 4-联苯乙酸的合成路线3

具体步骤为在装有搅拌器、温度计和导气管的反应瓶中投入4-苯基苄基氯(46.8 g，0.2 mol)、DMF(200mL)，搅拌使固体溶解，再投入K4[Fe(CN)6](25.3 g，0.06 mol)、Cu(OAc)2(5.43 g，0.03 mol)，氮气保护下加热至130℃，反应6 h，冷却至室温，滴入55%硫酸(90 g)，加热至60℃，反应1.5 h，静置过夜。次日，加入200 mL蒸馏水稀释，以乙酸乙酯提取，合并提取液，浓缩至干，以异丙醇重结晶2次，真空干燥，得4-联苯乙酸白色片状结晶(40.1 g，82%)，mp 163~164℃。样品红外测试IR(KBr)ν(cm-1):3089，3027，2958，2650，1686，1257，与已知结构相符[2]。

参考文献

[1]张田林,孙丽丽,林总太.4-联苯乙酸的新法合成[J].中国医药工业杂志,2003(07):8-9.

[2]孙晋瑞,刘宜辉,张治法,左玲玲.一步法合成4-联苯乙酸[J].食品与药品,2013,15(02):115-117.