2-(4-溴甲基苯基)丙酸的应用与制备

背景及概述

2-(4-溴甲基苯基)丙酸(V)是合成洛索洛芬钠的重要中间体,洛索洛芬钠(Loxoprofensodium)是一种重要的2-苯丙酸类非甾体消炎镇痛药,由日本三共公司开发上市。镇痛作用强,消化道副作用小。因此，已在包括中国在内的许多国家和地区上市。本文简述2-(4-溴甲基苯基)丙酸的制备工艺。

制备

2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成方法较多：以对甲基苯乙烯为原料经氯化加成反应、格氏反应、羧基化反应、光照溴化而得，总收率45.0%，这种方法存在反应试剂难得、条件苛刻、操作繁琐等缺点。甲苯与2-氯丙酰氯经Friedel-Crafts酰化、缩酮化、1,2-芳基重排、水解、光照溴化而得，总收率61.7%,该路线反应过程较长且较难控制。1.2-芳基重排反应是合成2-芳基丙酸酯类化合物的重要方法,已经引起有机合成工作者的足够重视。

本文将原甲酸三甲酯改为国内较易得到的原甲酸三乙酯，成功地将碘催化芳基重排的合成方法应用到2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成上，并参照文献［1］将光引发溴化改为易于操作的引发剂引发的溴化，同时将单一溶剂改为四氯化碳-石油醚二元溶剂，使生成的2-(4-溴甲基苯基)丙酸直接从溶剂中结晶出来，达到提纯的目的，是一条操作简便、原料易得的合成路线，2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成路线如图1所示。

图1 2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成路线图

实验操作：

1-（4-甲基苯基）1-丙酮的制备

将无水三氯化铝和甲苯加入三口瓶内，冰浴冷却，搅拌下缓慢滴加丙酰氯控制温度不超过 30℃，加毕室温搅拌，缓慢升温继续搅拌反应，自然降至室温，将反应液倒入冰水中，分解三氯化铝。然后静置分层取上层油状物，分别用水、饱和碳酸钠水溶液洗涤至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏，收集馏分，得无色黏稠状液体。

2-（4-甲基苯基）丙酸乙酯的制备

将原甲酸三乙酯、1-（4-甲基苯基）1-丙酮加入三口瓶中，搅拌溶解，加碘，缓慢升温至回流反应，减压回收原甲酸三乙酯，残余物冷却，加入水，用亚硫酸钠调反应液至无色，以氯仿提取，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏，收集馏分，得黄色黏稠状液体2-（4-甲基苯基）丙酸乙酯。

2-(4-甲基苯基)丙酸的制备

将2-（4-甲基苯基）丙酸乙酯、甲醇加入三口瓶中搅拌溶解，加入氢氧化钾与水的溶液，加热回流，冷却析出部分油状物倾出备用，水层用氯仿提取，合并油状物，饱和氯化钠水溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除氯仿，残液减压蒸馏收集馏分，得无色黏稠状液体2-(4-甲基苯基)丙酸。

2-(4-溴甲基苯基)丙酸的制备

将2-(4-甲基苯基)丙酸及四氯化碳加入反应瓶中，加入石油醚、溴代琥珀酰亚胺和偶氮双异丁腈，慢慢加热至回流，然后反应，冷却过滤，用少量四氯化碳-石油醚洗涤滤饼，真空干燥得白色结晶2-(4-溴甲基苯基)丙酸。

结论

甲苯经Friedel-Crafts 反应，碘催化芳基重排，水解及自由基溴化4步反应生成2-(4-溴甲基苯基)丙酸，总收率58.6%，总收率与已有的芳基重排合成路线相当，高于对甲基苯乙烯的路线。本合成路线具有反应步骤少、操作简便、原料易得的特点，有效地补充了2-(4-溴甲基苯基)丙酸的现有合成方法，本法也适用于其他2-芳基丙酸类化合物的合成。

参考文献

[1] US6013832 A1, ;