5-氰基吲哚的合成

介绍

5-氰基吲哚(5-Nitroindole)。性状：类白色结晶，溶于乙醇、甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯等有机溶剂，几乎不溶于水。常用于合成具有抗抑郁作用的维拉唑酮，维拉唑酮抗抑郁作用的机制尚未完全了解，目前认为其通过选择性抑制5-羟色胺(5-HT)再摄取而增加5-羟色胺能的活性有关，维拉唑酮也是5-HT1A受体的部分激动剂，但对5-HT传递的结果和它在维拉唑酮抗抑郁的作用目前仍未知。

图一 5-氰基吲哚

应用

合成抑郁症药：以5-氰基吲哚为起始原料,通过傅克反应、还原反应、磺酰化反应、缩合反应得到维拉佐酮,然后与盐酸反应得到抑郁症药盐酸维拉佐酮[1]。

合成

关于5-氰基吲哚的合成方法文献报道较少，多数以苯肼类化合物为原料，一种是对氰基苯肼和乙醛反应去制备，因为苯肼类化合物对环境的危害较大，并且毒性较大，且该反应收率较低，不适合工业放大化生产[2-4]。

彭学东等人[5]提供一种简单易操作，对环境及好的适合工业化生产的5-氰基吲哚的简单合成方法。具体步骤如下：

在索氏提取器的圆底烧瓶中加入19.6g5-溴吲哚(0.1mo1),加入200m1N-甲基吡咯烷，加入9.5g氰化亚铜，85℃回流反应过夜，反应结束后，冷却至室温，加入201氨水，搅拌，用30ml正己烷萃取两遍，合并正己烷，浓缩部分溶剂，放冰箱析晶2h,抽滤，即得5-氰基吲哚14g,产率98.6%。

图二 5-氰基吲哚的合成1

茅仲平等人[4]利用吲哚与亚硫酸氢钠反应得到苯胺衍生的中间体，而苯胺衍生物在溴化过程中可以有良好的对位选择性可得到5-溴吲哚，然后依次通过保护，氰基化，脱保护得到5-氰基吲哚。

在500ml反应瓶中加入46.8g亚硫酸氢钠、160m1水；然后将23.4g吲哚溶在50mL乙醇中，室温滴入500m1反应瓶中；反应微微放热，温度控制在25-28℃，并有固体产生，且随时间增长越来越稠；室温搅拌24h后，过滤固体，固体用20mL乙醇洗涤后再用50mL乙酸乙酯洗涤；室温用油泵减压干燥得呈白色固体的吲哚啉-2-磺酸钠盐47g;收率：98%，纯度：97%。

图三 5-氰基吲哚的合成步骤1

把47g吲哚啉-2-磺酸钠盐加入到450mL醋酐中，机械搅拌；氮气保护下加热到70℃反应2h后，升温至90℃搅拌0.5h;之后冷却至25℃，过滤，80mL乙酸乙酯洗涤，真空干燥得呈白色固体的N-乙酰基-吲哚啉-2-磺酸钠盐51g,收率：90%，纯度：95%。

图四 5-氰基吲哚的合成步骤2

把51g的N-乙酰基-吲哚啉-2-磺酸钠盐溶在400m1水中，降温至0℃，5℃以下滴加35g液溴：滴加完成之后在5℃条件下搅拌30min后升至25℃滴加亚硫酸氢钠溶液淬灭多余液溴；加入31g固体氢氧化钠55℃条件下搅拌12h,析出大量固体；降温至20℃，过滤，清水洗涤2次，真空干燥得30g的5-溴吲哚固体；收率：88%，纯度：98%。

图五 5-氰基吲哚的合成步骤3

把45g的5-溴吲哚溶在300mL的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中；氮气保护下，在0℃条件下把11g钠氢逐步加入到体系中，之后0℃条件下搅拌30min;之后缓慢滴加TsC1(甲苯磺酰氯)的DMF溶液(55gTsC1溶于100 mLDMF中)到体系；滴加完成后继续搅拌30min后倒入水中；过滤，固体用清水洗涤2次，真空干燥得5-溴-1-对甲苯磺酰基-吲哚固体80g;收率：95%,纯度：98%。

图六 5-氰基吲哚的合成步骤4

将25g的5-溴-1-对甲苯磺酰基-吲哚，0.1g醋酸钯，7.6g碳酸钠，6.5g三水合亚铁氰化钾，300 mLDMF加入到500mL反应瓶中；氮气保护下加热至130℃反应12h;冷却至室温倒入到200mL水和150mL乙酸乙酯的混合液中；硅藻土过滤，50mL乙酸乙酯洗涤硅藻土，滤液进行分液分离出有机相；有机相用盐水洗涤一次，浓缩干得30g液体；再加入25mL乙醇搅拌，逐渐结晶出固体，4h后过滤：固体用10mL乙醇洗涤，干燥后得到5-氰基-1-对甲苯磺酰基-吲哚固体15.5g,收率：74%，纯度：98%。

图七 5-氰基吲哚的合成步骤5

将10g的5-溴-1-对甲苯磺酰基-吲哚，0.04g醋酸钯，3.9g碳酸钾，2.6g三水合亚铁氰化钾，100 mLDMF加入到250mL反应瓶中；氮气保护下加热至150℃反应12h.;冷却至室温倒入到100mL水和100mL乙酸乙酯中的混合液中：硅藻土过滤，50mL乙酸乙酯洗涤硅藻土，滤液进行分液分离出有机相；有机相用盐水洗涤一次，浓缩；再加入10L乙醇搅拌，逐渐结晶出固体，4h后过滤；固体用4mL乙醇洗涤，干燥后得到5-氰基-1-对甲苯磺酰基-吲哚固体14.2g,收率：68%，纯度：99%。

图八 5-氰基吲哚的合成步骤6

该合成的每个步骤均可以得到有用的抗抑郁药的合成中间体。

参考文献

[1]王志龙,康江鹏,潘毅等.盐酸维拉佐酮的合成工艺研究[J].现代药物与临床,2015,30(07):753-756.

[2]刘亚明,宋丰奎. 一种5-氰基吲哚的制备方法[P]. 江苏省：CN116082213A,2023-05-09.

[3]L·杜-库尼,肖启桃,寻国良,郑乾刚. 经取代的5-氰基吲哚化合物及其用途[P]. 瑞士：CN111032641A,2020-04-17.

[4]茅仲平,马东旭,姜祥胜. 一种5-氰基吲哚的合成方法[P]. 江苏省：CN110396059A,2019-11-01.

[5]彭学东,张梅,赵金召,陈晓龙. 一种重要医药化工中间体5-氰基吲哚的简单合成方法[P]. 江苏：CN103864663A,2014-06-18.