盐酸帕洛诺司琼不良反应

背景及概述

盐酸帕洛诺司琼(palonosetron)，由瑞士Helsinn公司研发的化合物选择性5-羟色胺受体拮抗剂，2003年7月25日获美国FDA批准用于预防中至高度致呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐，2个月后在美国首次上市。本品在上市后第二个季度就被卫生界人士和癌症患者广泛接受，很快成为预防恶心和呕吐的首选药[1]。

制备

关于盐酸帕洛诺司琼的合成目前已有一些文献报道，在专利方面国内外只有不多的报道。文献工艺各有不足，氢解和加氢都比较难，氢解时萘甲酸原料中含有的金属容易毒化催化剂，加氢时条件难以控制，反应的选择性不高；此路线还要用到丁基锂，这对于工业化生产也是-个障碍。合成路线也存在加氢时条件难以控制，反应的选择性不高的缺点。

参考文献[1]设计了-条新的合成路线，其每步反应操作比较简单，不需要特殊的反应装置，合成难度小，易于工业化生产。新路线以(s)-1，2，3，4-四氢-l-萘甲酸为．起始化合物，这是由于原先路线中由四氢萘合成(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸合成时间长，反应条件苛刻，如要求低温，且反应试剂如正丁基锂极易自燃，对操作要求较高，而且收率低。考虑到目前市场上已有(s)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸出售，因此直接从市场购买，可大大简化操作。

图1 帕洛诺司琼合成路线图

不良反应

据国外临床研究报道，1374名成年患者参加了帕洛诺司琼预防由中度或重度致吐化疗引起的恶心、呕吐的临床研究。结果表明，帕洛诺司琼引起不良反应的发生率及严重程度与昂丹司琼或多拉司琼相似。发生率≥2%的临床不良反应有头痛、便秘、腹泻、头晕、疲劳、腹痛、失眠。

在其它临床研究中，单剂量用帕洛诺司琼0.75ma时(推荐剂量的三倍)，两名患者产生严重的便秘，一例为在抑制术后恶心、呕吐研究中，患者口服10ug/kg帕洛诺司琼;另一例为一名健康志愿者在药代动力学研究中，静脉注射0.75mg帕洛诺司琼。

临床研究过程中，化疗的成年患者给予帕洛诺司琼治疗时出现一些发生率较低的不良反应，被认为是治疗相关性的或因果关系不明的。

参考文献

[1] Hunt TL, GallagherSC, Cullen MT JR, et al. Evaluation of safety and pharmacokinetics of consecutive multiple-day dosing of palonosetron in healthy subjects. J Clin Pharmacol， 2005， 45(5):589-596.