4-氟-5-溴-吲唑的应用

发布日期:2020/1/9 8:40:58

背景及概述

4-氟-5-溴-吲唑为吲唑类化合物，可用作有机合成原料。

制备^[1]

步骤1：4-溴-3-氟-2-甲基苯胺

向3-氟-2-甲基苯胺（20g，0.16mol）的CH₃CN（500mL）溶液中分批加入NBS（31.3g，0.176mol）在10°C。将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。完成后，在10℃下将饱和Na₂S₂O₃（500mL）缓慢加入到反应混合物中。分离有机层，水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将残余物用石油醚洗涤，得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。产量20克。 ¹H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ7.08（t，1H），6.40（dd，1H），5.35（br，2H），1.98（d，3H）。

步骤2：5-溴-4-氟-1H-吲唑

向4-溴-3-氟-2-甲基苯胺（20g，98.0mmol）的CH₃CO₂H（600mL）溶液中加入NaNO₂（8.1g，118毫摩尔）在10℃下。将得到的混合物在室温下搅拌4小时。完成后，将NaOH水溶液（50％）加入到反应混合物中直至pH为~7-8。将混合物用EtOAc萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法（0-40％EtOAc的石油醚溶液）纯化残余物，得到标题化合物。产量16克。¹H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ13.58（br，1H），8.22（s，1H），7.53（t，1H），7.38（d，1H）。

应用^[2]

CN201810153557.7 报道了4-氟-5-溴-吲唑可用于制备稠杂芳基取代的1,2,4-三嗪-3-胺类衍生物，如化合物6。这类化合物为A2a受体抑制剂，通过对A2a受体抑制而改善的病况或病症选自肿瘤、抑郁症、认知功能病症、神经退行性病症(帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病或肌萎缩性侧索硬化等)、注意力相关病症、锥体外症候群、异常运动障碍、肝硬化、肝纤维化、脂肪肝、皮肤纤维化、睡眠障碍、中风、脑损伤、神经炎症和成瘾行为；优选为肿瘤。

步

4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲唑6b

在氩气氛下依次加入5-溴-4-氟-1H-吲唑6a(640mg，2.98mmol，采用公知的方法 “Journal of Medicinal Chemistry,2014,57(12),5129-5140”制备而得)、化合物1b (1133mg，4.46mmol)、乙酸钾(876mg，8.93mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯 (218mg，0.298mmol)溶解于20mL乙二醇二甲醚溶液中，加热至80℃，搅拌12小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系I纯化，得到标题化合物6b(220mg，产率：28.2％)。

MS m/z(ESI):263.2[M+1]

第二步

6-(4-氟-1H-吲唑-5-基)-5-苯基-1,2,4-三嗪-3-胺6

在氩气氛下依次加入化合物1d(150mg，0.597mmol)、化合物6b(220mg， 0.839mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(87mg，0.119mmol)和碳酸钾(247mg， 1.789mmol)溶解于12mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝5:1)的混合溶液中，加热至80℃，搅拌2 小时。停止反应，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏，残余物用硅胶色谱法以洗脱剂体系A纯化，所得粗品用高效液相色谱法纯化得到标题化合物6(50mg，产率：27.0％)。

MS m/z(ESI):305.1[M-1]，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.49(s,1H),8.12(s,1H), 7.48-7.52(m,4H),7.37- 7.40(m,3H),7.29-7.31(m,2H)。