4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成研究

发布日期:2023/6/28 14:29:37

简介

哌嗪作为一类结构特殊且具有多种用途的重要含氮杂环化合物，被广泛应用于材料、染料、医药等领域。近年来，哌嗪及其衍生物的合成得到了快速的发展，尤其是多取代4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成及活性研究得到了广泛的关注[1]。

合成

图1 4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成路线

先用氮气吹扫500mL瓶，并加入115a（3.1g，10mmol）、10%钯碳（50%湿，1.0g）和乙醇（100mL）。将其抽空，充入氢气，并在室温下搅拌16小时。然后将氢气排出，并将氮气装入瓶中。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，滤液在减压下浓缩，得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。收率2.7g，97%。合成路线如图1所示[2]。

图2 4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成路线

方法一：将30 mmol 9，30 mmol 7，0.04 mmol Pd2（dba）3、0.08 mmol rac-2，2'-双（苯基膦基）-1，1'-联萘（BINAP）和42 mmol Cs2CO3在100 mL干燥甲苯中的混合物在80°C下搅拌。在N2下持续两天。反应混合物用400mL乙酸乙酯稀释，有机溶液用饱和NaCl洗涤，用MgSO4干燥，并在减压下浓缩。残留物在乙酸乙酯中结晶，得到15.8mmol的10。将15mmol的10和0.5g的Pd/C（10%）在150mL甲醇中的溶液或悬浮液在H2（1atm）下搅拌过夜。通过硅藻土过滤后，在减压下浓缩溶液，得到15mmol的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ7.78（d，J=2.8 Hz，1H），7.17（dd，J1=8.8 Hz，J2=2.8 Hz、1H）、6.49（d，J=8.8 Hz、1H）、4.21（br s，2H）、3.57（t，J=5.2 Hz、4H）、2.96（t，J=5.2 Hz，4H），1.48（s，9H）。合成路线如图2所示。

方法二：向5-溴-2-硝基吡啶（30克，148毫摩尔）在DMSO（1升）中的溶液中加入K2CO3（40克，296毫摩尔）和哌嗪-1-羧酸叔丁酯（28克，148毫摩尔）。将混合物在65°C下搅拌过夜。冷却后，将其倒入水中（2L）。收集沉淀的固体并在真空下干燥。然后通过闪蒸柱进一步纯化，用20:1石油醚/乙酸乙酯洗脱，然后用二氯甲烷洗脱，得到4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。黄色固体，产率17g，37%。合成路线如图2所示。