一种N-甲基-4-哌啶酮的制备方法

哌啶是重要的新型杂环类有机中间体，是一种非芳香性的、饱和的六元氮杂环化合物，是一种有胡椒气味的无色液体，哌啶衍生物广泛应用于合成医药、农药和橡胶助剂等领域。哌啶酮及其衍生物是极其重要的哌啶类化合物，利用其结构中的羰基以及其邻位上的亚甲基活性，可以引发许多有机合成反应，由此衍生出许多实用的医药、农药、化工中间体。尤其是N-取代-4-哌啶酮类化合物是制备多种生物碱和药物的重要合成中间体，其衍生物已经被发现具有抗抑郁、抗心律失常、抗血栓形成、解痉、镇静和降低血胆固醇的活性。N-取代-4-哌啶酮类化合物还是许多神经类药物的重要中间体，广泛应用于镇痛、抗心率不齐、M系列蕈毒碱阻抗剂、中枢神经系统受体阻抗剂等。

N-取代-4-哌啶酮类衍生物由于其广泛的应用，其合成方法受到研究人员的广泛关注，合成路线主要有以下几种：(1)以双酯为原料进行合成；(2)以吡啶氧化物为原料合成；(3)以吡咯并[1,2-α]吡啶酮为原料进行合成；(4)以二氯戊酮为原料进行合成；(5)以仲胺与丙烯腈或丙烯酸酯为原料进行合成；(6)经Michael加成，环合，脱羧方法进行合成；(7)经Mannich反应合成哌啶酮衍生物。以上方法均仍存在不足之处，工业化生产有难度，因此，研发一种操作较为简单，收率较高的制备方法具有重要的实用价值。

中国专利CN201210163554.4公开了一种N-取代基-4-哌啶酮化合物及其合成方法，通式中：R为C1-C8的烷基、苯基或苄基等。该发明特点是选择适当的伯胺与1,5-二氯-3-戊酮发生关环反应制得N-取代基-4-哌啶酮，选用的1,5-二氯-3-戊酮可以直接购买或者通过两步合成：(1)将氯化亚砜加入到丙烯酸中，在N，N-二甲基甲酰胺催化下，经加成，酰氯化得到3-氯丙酰氯；(2)将乙烯气体通入3-氯丙酰氯的二氯甲烷溶液中，经傅克反应得1,5-二氯-3-戊酮。该方法原料来源广泛，反应条件温和，操作简单，生产成本低，收率高，具有很好的工业生产前景。

发明内容

一种N-甲基-4-哌啶酮的制备方法，包括以下步骤：

(1)将丙烯酸乙酯加入反应釜中，加热至60-70℃，滴加甲胺的四氢呋喃溶液，添加微波照射30-45min，搅拌回流反应1-2h后，停止反应，减压蒸馏，制得N,N-二丙酸乙酯甲胺；

(2)将制得的N,N-二丙酸乙酯甲胺溶于溶剂中，加热至50-60℃，加入甲醇钠和活性炭混合均匀后，搅拌回流反应2-3h，之后调节pH为5-6，用水洗3-5次后，过滤，收集有机相，向其中加入盐酸溶液，搅拌反应45-90min，减压蒸馏去除溶剂，之后加热至100℃回流反应2-3h，反应结束后降至常温，使用NaOH调节pH为10，之后利用乙醚进行萃取，蒸馏制得N-甲基-4-哌啶酮。

所述步骤(1)中甲胺的四氢呋喃溶液中甲胺的浓度为6.0mol/L；甲胺与丙烯酸乙酯的使用量摩尔比为4:9-11。

所述步骤(2)中甲醇钠和活性炭的质量比为1:1.2-1.5；N,N-二丙酸乙酯甲胺与甲醇钠的使用量摩尔比为5:6-7；溶剂为氯仿和甲醇的混合物；溶剂为氯仿和甲醇的摩尔比为3:2混合物；盐酸溶液的质量浓度为30％-35％；N,N-二丙酸乙酯甲胺与盐酸溶液的使用量摩尔体积比为2.3-2.5mol/L。

本发明的优势

采用微波照射的方式加快反应过程，提高转化效率，提高了N,N-二丙酸乙酯甲胺的产物收率。在环合反应过程中，利用具有多孔结构的活性炭为催化剂，其与甲醇钠进行配合，提高了转化效率，减少了副产物的产生。本申请的制备方法反应环境条件温和，安全性更高，有效的提高了产物的收率和纯度。