2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产方法

发布日期:2023/6/27 9:10:16

背景及概述

奥美拉唑是国际上80年代后期上市专治十二指肠溃疡、胃溃疡的新药由瑞典Astra公司研究开发，到1992年已有65个国家批准使用，其销售额达10亿美元，占溃疡药的17％,在1994年销售额为22.3 亿美元。而中间体2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐是奥美拉唑药物一个关键性中间体，其结构是组成奥美拉唑药物结构的重要结构片段，拥有广泛的市场前景。本文2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产方法。

制备

本发明公开了奥美拉唑药物中间体2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐的生产方法，以2,3,5‑三甲基吡啶为原料经氧化、硝化得4‑硝基吡啶‑N‑氧化物，硝基被甲氧基取代、N‑氧化物与乙酸酐酰化成酯、水解、卤代及成盐等反应制得2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐，降低了副产物的生成、提高了转化率，从而保障了产品质量，避开了一些高风险或危险化学品作为催化剂、试剂使用，有利于工艺安全、产品质量安全、人员人身安全，未使用高活性的催化剂、试剂等把对环境得污染降到最低处。

图1 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成反应式.png

图1 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成反应式

实验操作：

按(2‑羟甲基‑4‑甲氧基‑3,5‑二甲基吡啶:二氯甲烷＝1g:1.9ml) 准确称量2‑羟甲基‑4‑甲氧基‑3,5‑二甲基吡啶250g、二氯甲烷480ml 置于三颈反应瓶当中，开启搅拌，冰浴，待用。按(2‑羟甲基‑4‑甲氧基‑3,5‑二甲基吡啶:氯化亚砜＝1g:0.9ml)比例准确量取氯化亚砜 225ml在搅拌状态下滴加于上述溶液当中，氯化亚砜滴加完全，撤去冰浴，恢复室温反应1.5h。反应结束，减压浓缩回收二氯甲烷，向浓缩物中入丙酮，充分搅拌至浆状，减压过滤，滤出物用丙酮反复重结、洗涤后干燥得2‑氯甲基‑3,5,‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐230g，含量99.7％，总收率76.4％。