5-溴-2-甲氧基吡啶的合成

简介

含氮杂环类化合物具有很高的生物活性，其中以吡啶、喹啉、吡咯等杂环最为常见，是许多医药的活性中间体、高分子节能材料及光电材料的重要物料来源。在六元杂环中最为常见的是5-溴-2-甲氧基吡啶，5-溴-2-甲氧基吡啶的氮原子含有孤对电子，导致氮原子有吸电子诱导效应和共轭效应，可以通过多种化学反应对其结构修饰，因此5-溴-2-甲氧基吡啶是药物分子设计的热点，为新药研发的重要结构片段[1]。

合成

图1 5-溴-2-甲氧基吡啶的合成路线

将2，5-二溴吡啶（200克，0.84摩尔）和28%的NaOMe甲醇溶液（1535克）在回流下加热30分钟，然后冷却至室温。将混合物在水（1.6L）和叔丁基甲基醚（1.6 L）之间分配。用盐水（1L）洗涤所得到的有机层三次。用MgSO4将有机层干燥过夜。将干燥的有机层在65°C下蒸发，得到5-溴-2-甲氧基吡啶。合成路线如图1所示[2]。

图2 5-溴-2-甲氧基吡啶的合成路线

向2，5-二溴吡啶（6.95g，29mmol）在N，N-二甲基甲酰胺（5ml）中的溶液中加入甲醇（3.56ml）和1M叔丁醇钾（32.3ml），所得混合物在室温下搅拌18小时。所得浆液用饱和氯化铵水溶液骤冷，并在乙酸乙酯和水之间分配。来自有机相的粗产物在硅胶上进行色谱分离，用乙醚和己烷的1:9混合物洗脱得到标题化合物5-溴-2-甲氧基吡啶化合物。合成路线如图3所示。

图3 5-溴-2-甲氧基吡啶的合成路线

5-溴-2-甲氧基吡啶的合成在反应器容器（内部体积1000L）中混合乙酸乙酯（325kg）、乙酸钠（58kg，707mol）和2-甲氧基嘧啶（68.7kg，630mol）。在6.5小时内向该溶液中滴加溴（122.3 kg，765 mol），同时保持内部温度不超过10°C。滴加后，将内部温度升至20°C，并搅拌混合物5小时。此时的反应进展率为73%。此后，将内部温度升高至50°C，并继续反应5小时。此时的反应进展率为98%。将反应混合物冷却，并向反应混合物中加入水（70kg）。在保持内部温度不超过5°C的同时，逐滴加入通过将氢氧化钠（46.1 kg）和亚硫酸钠（17 kg）溶解在水（200 kg）中获得的溶液。将反应混合物静置以允许分配。在确认水层的pH不小于8并且不存在过氧化物之后，分离有机层。用乙酸乙酯（40kg）提取水层，并将提取物和上述有机层合并。混合物在减压下浓缩，得到粗5-溴-2-甲氧基吡啶（总量：121.8千克，净量：110.7千克，产率93%）。通过减压蒸馏纯化粗产物得到5-溴-2-甲氧基吡啶。合成路线如图3所示。

参考文献

[1]刘雪笛,赵永利,柴慧芳. 5-溴-2-甲氧基吡啶的合成[J].合成化学,2018,26(03):200-202+205.

[2]Koyakumaru, Kenichi; et al. Preparation of 5-(2'-pyridyl)-2-pyridone derivatives. World Intellectual Property Organization, WO2004009553 A1 2004-01-29.