4-羟基苯丙酮的合成

应用

4-羟基苯丙酮，又称对羟基苯丙酮，是制备利托君（是一种β2肾上腺素受体激动剂，可激动子宫平滑肌的β2受体，抑制子宫平滑肌收缩，减少子宫活动从而延长妊娠期，是一种治疗抗早产较为有效的药物，临床上常用于妊娠20周以上的孕妇抗早产治疗）的关键中间体[1]。

图一 对羟基苯丙酮

合成

4-羟基苯丙酮的合成主要有以下三种方法：

(1)以苯酚和丙酰氯为原料，经Friedel-Crafts反应生成对羟基苯丙酮[2，3]，此方法虽然可一步得到目标产物，但是收率比较低，仅50%，并且AlCl3的量是丙酰氯的2倍。

(2)以苯酚和丙酸为原料，经Nencki反应生成4-羟基苯丙酮，丙酸的反应活性比较低，收率未见报道

(3)以丙酸苯酯为原料，以AlCl3为催化剂进行Fries重排生成对羟基苯丙酮[5]，但文献收率仅为34%～39%，并且采用毒性大的硝基苯为溶剂。

Fries重排在工业上广泛应用，目前苯酯Fries主要探讨催化剂类型对重排产物中邻/对位产物比例的影响。为提高转化收率、寻找更加温和的反应条件及降低成本，本文以苯酚和丙酰氯为原料，经酯化、Fries重排合成对羟基苯丙酮，Fries重排中BF3·H2O既作催化剂又作溶剂，合成路线如图二:

图二 4-羟基苯丙酮的合成路线

4-羟基苯丙酮的合成可以分为两个步骤，首先是中间体丙酸苯酯，然后再合成4-羟基苯丙酮[2]。

丙酸苯酯的合成

在装配有搅拌器、滴液漏斗、冷凝管的三口瓶中，加入苯酚(30.0 g，0.3mol)，三乙胺(38.7 g，0.4mmol)，二氯甲烷(50 mL)，室温搅拌，缓慢滴加丙酰氯(35.4 g，0.4 mmol)的二氯甲烷溶液，约4 h滴加完毕，继续搅拌10 h反应完毕。将反应液倒入水中，搅拌，用CH2Cl2(20 mL×2)萃取，合并有机层，水洗至中性，无水Na2SO4干燥。抽滤减压蒸除溶剂，得无色液体44.4 g，收率92.7%。

4-羟基苯丙酮的合成

在装配有搅拌器、冷凝管的三口瓶中，加入BF3·H2O(1290.0 g，15.0 mol)，丙酸苯酯(40.0 g，0.3 mol)，升温至80℃，保温反应1 h，冷至室温，反应液倒入冰水(100 mL)中，用CH2Cl2(25 mL×2)萃取，合并有机层，依次用10%Na2CO3溶液、饱和食盐水洗至中性，无水Na2SO4干燥，抽滤减压蒸除溶剂得白色粉末1.9g，即为4-羟基苯丙酮，收率93.3%。

参考文献

[1]王立平,陈凯,刘浪等.4-羟基苯丙酮的合成[J].浙江化工,2010,41(01):18-19.

[2]朱锦桃,仇龙,周俊鹏,吴江. 一种4-羟基苯丙酮的合成方法[P]. 浙江：CN104370727A,2015-02-25.