鲁比前列素的说明书

背景及概述^[1]

鲁比前列素（英文名：lubiprostone）在美国市场上市，是个美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的化学类便秘治疗药物。迄今为止它也是唯一获准在瑞士治疗长期慢性特发性便秘的一种处方药。与其他缓泻剂相比，其不仅具有很好的便秘治疗效果，而且长期应用耐药性发生率低，同时还具有剂量小的优点。鲁比前列酮属于前列腺素类的药物。

前列腺素是一类重要的内源性天然产物，其具有多重生物活性。其对人体的毒性小，服用微量就能够发挥出各种生理作用。因此，其在药学、医学、化学及生物学方面都引发广泛关注。鲁比前列酮结构主要为具有五元脂肪环、带有两个侧链的20个碳的酸。其中五元环上含有多个手性碳原子和两个侧链，这些手性碳原子分别控制各个手性中心的构型，致使立体选择性合成难度较大。

药理作用^[2]

本品为一局限性氯离子通道激活剂，可选择性活化位于胃肠道上皮尖端管腔细膜上的2型氯离子通道(C lC-2)，增加肠液的分泌和肠道的运动性，从而增加排便，减轻慢性特发性便秘的症状，且不改变血浆中钠和钾的浓度。

毒理研究^[2]

致癌、致突变作用、对生育能力的影响：在为期2 年的致癌实验中，分别给与小鼠25，75，200或500 μg kg- 1 d- 1 (约是人体推荐剂量的2，6，17及42倍)，肿瘤发生率未见明显增加。另一项试验以SD 大鼠为标本，分别给与20，100及400 μg kg- 1 d-1 (约为人体推荐剂量的3，17和68倍)，在400 μg kg-1 d-1的剂量下，雌性大鼠间质细胞腺瘤的发生率明显增加，雄性大鼠肝细胞腺瘤发生率明显增加。体外试验未发现遗传毒性。大鼠剂量>1 000μg kg-1 d-1，对生育能力和繁殖功能无影响。

致畸作用：本品妊娠用药级别为C 。分别给大鼠和家兔2 000和100 μg kg -1 d- 1的剂量，均未发现致畸作用；给予豚鼠10 和25 μg kg -1 d -1，重复给药40 ～ 53 d时，有流产发生。

药动学^[2]

因本品生物利用度很低，血药浓度低于检测定量水平(10 pg mL- 1 )，而无法准确测定其药动学参数，目前仅能测定其活性代谢产物M3。单剂口服24 μg 后，M3 Tmax为1. 14 h，Cmax为41. 9pg mL- 1，AUC为59. 1 pg h mL- 1 。蛋白结合率为94%，除胃肠道外，其他组织只有极微量分布。本品在胃、空肠迅速广泛代谢，分子中15 位羰基被还原为M3。其生物转化并非肝细胞色素P450 系统介导，而是被碳酰还原酶所代谢。M3 的半衰期为0. 9 ～ 1. 4 h。口服本品72 μg后，24 h尿液中回收率为60%，168 h内粪便中回收率为30%。排泄物中的本品和M 3为痕量。高脂肪餐可使本品Cmax降低55%，AUC 不变，临床意义不明。迄今尚无肝肾功能不全者的药动学资料。

适应证^[2]

成人慢性特发性便秘。

药物不良反应^[2]

有1 429例患者参加的临床试验中，服用本品24 μg，bid，常见不良反应为胃肠道症状，其中恶心发生率为13. 2%，呈剂量依赖性，与食物同服可降低其发生率；腹泻发生率为3. 4%，与剂量无关。对电解质无明显影响。其他还有晕厥、震颤、感觉异常、味觉异常、僵直、无力、疼痛、水肿、哮喘、呼吸痛、咽喉发紧、精神紧张、面红、心悸、食欲减退等。

禁忌证^[2]

对本品过敏和机械性肠梗阻病史者禁用。孕妇及哺乳期妇女慎用。

药物相互作用^[2]　

体外试验证实，本品与其他药物发生相互作用的机率很小。体外肝微粒体的研究显示，碳酰还原酶在该药生物转化中起作用，同时该药既不诱导也不抑制细胞色素P450酶，包括3A4，2D6，1A 2，2A6，2B 6，2C 9，2C 19和2E1等。

药物过量^[2]

曾报道2例用药过量的病例，第1例为3岁幼儿，误服本品胶囊7 ～ 8粒(24 μg)，经治疗后痊愈。第2例为试验者，服用96 μg d- 1，共8 d，结果未发生任何不良反应。在另一项心脏复极化试验中，51例患者误服本品单剂量144 μg(是推荐剂量的6倍)，结果39例患者出现不良反应。

临床评价^[2]

剂量选择试验：一项双盲、组间平行、安慰剂对照、第二相研究中[ 1]，特发性便秘的患者每周自然排便<3次，经过2 周的基线冲洗后，接受双盲治疗，随机分为安慰剂组(n =33)和本品24 μg d- 1 (qd，n =33)，48 μg d- 1 (b id，n =33)和72 μg d- 1 (tid，n =32)3个剂量组。结果本品3个剂量组患者临床症状都有所减轻，平均每周排便次数从基线的1. 5次分别升至第1周5. 5，6. 9和6. 1次；第2周5. 6，5. 8和5. 8次。治疗2和3 周无统计学差异。

另2项双盲、安慰剂对照试验，设计完全一样，慢性特发性便秘的患者试验前平均每周大便次数<3次，便秘6个月以上，且满足至少下列条件之一，① 硬粪占总排便量的至少1 /4。② 感觉排便不净。③ 排便用力。经过2周的基线冲洗后，共479例患者参与试验，其中女性占88. 9%，平均年龄47.2(20. 0 ～ 81. 0)岁，随机接受本品24 μg，bid或安慰剂为期4周的治疗。

结果2项试验中，服药后第1个24 h内排便的患者的百分数都明显高于安慰剂组，分别为56. 7%和36. 9% 及62. 9%和31. 9%，第1次排便时间也较安慰剂组短。此外，症状、体征和便秘的程度也明显减轻，1 周后，每周排便次数由(1.5 ±0. 9)次增加至(5. 4 ±4. 0)次，差异有显著统计学意义(P <0. 01)。治疗4周后停药，未出现反跳。在871例患者(86. 1%为女性)中进行的本品安全性长期临床试验，服用24 μg，bid，治疗6 ～12个月，结果显示本品可减轻患者腹部胀气、不适和便秘的严重程度。

规格与包装^[2]

软胶囊：24 μg，50粒/盒 。

制备 ^[1]

 1）化合物4 的合成

将205 g 的四丁基氟化铵加入到105 g 化合物3 和1500 mLTHF 的混合液中，室温搅拌12h，将反应浓缩至无液滴流出后，加入硅胶制砂上样，用石油醚/乙酸乙酯( 60∶1 ～ 20∶1) 柱层析得化合物4 45.2 g 油状产品。收率： 62.2%。

2）化合物5 的合成

将90 g 戴斯马丁氧化剂加入到45g 化合物4 和900 mL 二氯甲烷的混合液中，室温反应12h，过滤，将滤液加入硅胶制砂过柱，用石油醚/乙酸乙酯( 40∶1 ～ 10∶1) 柱层析得化合物5 30.4g 油状产品。收率： 68.1%。

3）化合物7 的合成

氮气保护下，将化合物6 45 g 溶于100mL MTBE 中，加入一水氢氧化锂6.9g 室温反应1h。加入化合物5 30 g 和200 mL二氯甲烷的混合溶液，再加入8 mL H2O，反应体系升温到45℃反应24h。向体系加480 mL 水，搅拌20min，乙酸乙酯提取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用石油醚/乙酸乙酯( 30∶1 ～ 5∶1) 柱层析得化合物7 28 g 油状产品。收率：61.4%。

4)化合物8 的合成

氮气保护下，将27 g 化合物7 和230 mL 甲苯冷至－ 78℃。缓慢滴加248 mL 25%的DIBAL-H 的正己烷溶液，加完后，保温反应2h。缓慢滴加407 mL 25% 的酒石酸钾钠水溶液，加完后升温至室温，继续剧烈搅拌3h，至溶液澄清，分出有机相，水相用乙酸乙酯提取。合并所有有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用石油醚/乙酸乙酯( 30∶1 ～ 1∶1) 柱层析得化合物8 24g 油状产品。收率： 88.0%。

5)化合物10 的合成

将50 g 化合物9 和125 mL THF 冷至0 度，搅拌10 min，滴加400 mL LHMDS 的四氢呋喃溶液，加完保温，搅拌10 ～ 15 min后，滴加24 g 化合物8 的300 mL 四氢呋喃溶液，加完后保温反应0.5h。加入1000mL 水和1000mL 甲基叔丁基醚，室温搅拌20 min，分出水相，调pH 值至6 ～ 7，用乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，石油醚/乙酸乙酯( 25∶1 ～ 10∶1)柱层析得25g 化合物10。收率85.7%。

6) 化合物11 的合成

将化合物10 14 g 溶于28 mL 乙酸乙酯中，加入10% Pd /C( 50% H2O) 5 g，抽换氢气，室温常压反应2 h，过滤，滤液减压浓缩得7-［( 1R，2R，3R，5S)-2-( 4，4-二氟-3-羟基辛基)-5-羟基－ 3-( 2-四氢吡喃氧基) 环戊基］庚酸( 11) 14g，白色固体。收率： 99.2%。

7)化合物12 的合成

将化合物11 12g 溶于240 mL 二氯甲烷中，加入戴斯马丁氧化剂16g，室温反应14h，加饱和亚硫酸钠水溶液淬灭多余的戴斯马丁氧化剂，待基本澄清后加饱和碳酸氢钠水溶液30mL搅拌20 min，加乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用石油醚/乙酸乙酯( 20 ∶ 1 ～ 5 ∶ 1) 柱层析得7 －

［( 1R，2R，3R，5S)-2-( 4，4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代－ 3-( 2-四氢吡喃氧基) 环戊基］庚酸( 12) 10 g 浅黄色油状物，收率： 84.0%。

8)鲁比前列酮的合成

将化合物12 10 g 和50 mL 乙腈冷至0 ～ 5℃，加入乙腈/85%磷酸/水= 10 mL/50 mL/10 mL 的混合溶液，加完后保温反应2h，加水100 mL 稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用石油醚/乙酸乙酯柱( 10∶1 ～ 3∶1) 层析得鲁比前列酮粗品约8.1 g。将其用乙酸乙酯/正己烷析晶，干燥得7.57 g 白色固体，收率： 92%，HPLC： 99.94 %。

主要参考资料

[1] 鲁比前列酮合成工艺研究

[2] 鲁比前列酮

[3] 鲁比前列酮的合成