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吡啶-4-硼酸的应用与制备

发布日期:2023/6/26 10:26:02

吡啶-4-硼酸,用作高级医药中间体,例如:经过偶联和还原后作为哌啶基结构单元,用来合成治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌上市药物色瑞替尼(Ceritinib)。[1]

应用

吡啶-4-硼酸在材料合成中的应用

二聚体二硫富烯基敏化剂D-DTFPy6的合成

染料敏化太阳能电池(DSSC)作为一种有前途且具有竞争力的光伏技术脱颖而出,具有良好的功率转换效率(PCE)和简单的器件制造。Hong Xu 等人合成了以吡啶为吸电子锚定基团的二聚体二硫富烯基敏化剂D-DTFPy6。1由3-己基-2-溴噻吩与4-甲酰基苯硼酸的铃木反应得到。化合物1与NBS溴化生成溴化噻吩衍生物2。溴化物噻吩衍生物2经铃木反应与吡啶-4-硼酸反应得到化合物3。化合物3和6与硫酮HDT进行亚磷酸酯诱导的Horner-Wittig缩合,产生单体DTFPy6。[2]

二聚体二硫富烯基敏化剂D-DTFPy6的合成.jpg

DTF-Py敏化剂的合成

DTF-Py敏化剂的合成涉及两个主要步骤:(1)铃木反应生成吡啶-4-硼酸与溴化芳香醛B1∼B3,生成π延伸吡啶的关键中间体C1∼C3;(2)4,5-双(己硫基)-1,3-二硫醚-2-硫酮(HDT)作为供体部分的Horner-Wittig缩合,所得醛C1∼C3得到目标敏化剂DTF-Py1,DTF-Py2和DTF-Py3。[3]

DTF-Py敏化剂的合成.jpg

葡萄糖响应超分子药物递送系统的材料的制备

Lei Gao以吡啶-4-硼酸为起始材料合成了设计良好的客体分子G,该分子具有吡啶硼酸基序。并此构建了一种基于水溶性支柱[烃(WP5)和吡啶硼酸衍生物(G)之间的主客体相互作用的葡萄糖响应超分子药物递送系统,用于生理条件下的胰岛素递送和控释。该方法代表了糖尿病的理想治疗方法。[4]

葡萄糖响应超分子药物递送系统的材料的制备.jpg

发光材料CPPP的合成

发光研究表明以吡啶-4-硼酸合成的CPPP是一个聚集体有扭曲分子内电荷转移(TICT)特性的动作猝灭(ACQ)分子。得益于坚固框架的强大固定效应,在Ag12CPPP中,CPPP的量子产率比在溶液或固态下的CPPP有了很大的提高。结果表明,Ag12CPPP表现出典型的基质配位诱导发射效应。这种有效的固化方法为增强ACQ分子在聚集状态下的发光和增强不稳定状态下的银团簇提供了一种有前途的方法。[5]

发光材料CPPP的合成.jpg

吡啶-4-硼酸在药物合成中的应用

PI3K抑制剂的合成

抑制雷帕霉素(mTOR)信号通路的磷酸肌醇3激酶(PI3K)/AKT/哺乳动物靶标为癌症治疗提供了一种有希望的新方法。Fangbin Han等通过合理的设计,发现了一系列新的噻吩并嘧啶作为高效和选择性的PI3K抑制剂。吡啶-4-硼酸为原料合成的噻吩并嘧啶衍生物被证明具有纳摩尔PI3Kα抑制效力,对mTOR激酶的选择性超过100倍。先导化合物6g和6k在基于细胞的增殖和ADME测定中表现出良好的可开发性特征。[6]

PI3K抑制剂的合成.jpg

p38α MAPK抑制剂的合成

p38α丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)在几种细胞过程中发挥作用,因此一直是炎症性疾病、癌症和心血管疾病的治疗靶点。许多已知的p38α MAPK抑制剂含有与4元或4元杂环相连的5-氟苯基/6-吡啶环。Natalie B. Vinh等使用计算对接作为可视化工具,设计了一个带有邻近4-氟苯基/4-吡啶环的取代噻吩基化合物的小型库。研究发现吡啶-4-硼酸为原料合成4-(2-(4-氟苯基)噻吩-3-基)吡啶对活性p38α MAPK表现出低微摩尔亲和力。还观察到抑制新生大鼠成纤维细胞胶原蛋白合成,这表明这些化合物的进一步发展可能导致具有心脏保护特性的潜在疗法。[7]

p38α MAPK抑制剂的合成.jpg

TAK-935抑制剂合成

胆固醇 24-羟 化 酶 (CH24H,CYP46A1),一种脑特异性细胞色素P450(CYP)家族酶,在大脑稳态中发挥作用胆固醇通过转换胆固醇至24S-羟基胆固醇(24HC)。Tatsuki Koike等研究发现4-芳基吡啶衍生物的优化产物3v((4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)(2,4′-联吡啶-3-基)甲酮,IC50= 7.4 nM)作为高度有力的,选择性和脑渗透CH24H 抑制剂。口服给小鼠后,3v导致大脑中24HC水平的剂量依赖性降低(1,3和10mg / kg)。吡啶-4-硼酸合成的3v (Soticlestat,也称为TAK-935)目前正在临床研究中,用于治疗Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征作为癫痫的新型药物类别。[8]

TAK-935抑制剂合成.jpg

吡啶-4-硼酸的制备

1965年,采用4-溴吡啶与丁基锂交换后,再与硼酸三甲酯反应,加入醋酸回流淬灭反应,分离收率20% 。收率低主要是由于吡啶-4-硼酸本身有一定的亲水性,造成分离纯化困难;同时在不同pH条件下,吡啶-4-硼酸的两性程度不一造成。例如pH=4条件下,吡啶-4-硼酸主要以吡啶上带有氢质子形式存在。Hazaly将4-溴吡啶盐酸盐游离后,与丁基锂和硼酸三异丙酯反应,分离收率达到65%。

此外,孙洪斌等采用将3当量异丙基氯化镁在零度下直接加入4-溴吡啶盐酸盐,随后超低温下,加入3当量硼酸三丁酯。盐酸淬灭,中和至中性,得到黄色油状物乙腈溶解处理后,得到吡啶-4-硼酸,收率65%。在重复该技术方案时,发现直接采用反应过程中产生大量固体盐,反应规模至公斤级时,收率降至40%以下。[1]

参考文献

[1] 冷延国, 张进, 申海兵. 一种吡啶-4-硼酸的合成工艺[P]. 河北省:CN107892699B, 2019-08-23.

[2] Xu H, Lartey P O, Wu Y, et al. Dimeric dithiafulvene sensitizers involving a 1, 3, 4-oxadiazole as auxiliary acceptor and pyridine as electron-withdrawing anchoring group for efficient dye sensitized solar cells. Dyes and Pigments, 2021, 193: 109483.

[3] Cheng J, Cao Y, Liang X, et al. Dithiafulvene-based organic sensitizers using pyridine as the acceptor for dye-sensitized solar cells. Materials Chemistry and Physics, 2017, 192: 349-355.

[4] Gao L, Wang T, Jia K, et al. Glucose‐Responsive Supramolecular Vesicles Based on Water‐Soluble Pillar [5] arene and Pyridylboronic Acid Derivatives for Controlled Insulin Delivery. Chemistry–A European Journal, 2017, 23(27): 6605-6614.

[5] Wei Z, Wu X H, Luo P, et al. Matrix Coordination Induced Emission in a Three‐Dimensional Silver Cluster‐Assembled Material. Chemistry–A European Journal, 2019, 25(11): 2750-2756.

[6] Han, F.; Lin, S.; Liu, P.; Liu, X. J.; Tao, J.; Yi, C. Q.; Xu, H. Discovery of a novel series of thienopyrimidine as highly potent and selective PI3K inhibitors. ACS Med. Chem. Lett. 2015, 6, 434–438.

[7] Vinh N B, Devine S M, Munoz L, et al. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Tetra‐Substituted Thiophenes as Inhibitors of p38α MAPK. ChemistryOpen, 2015, 4(1): 56-64.

[8] Koike, T.; Yoshikawa, M.; Ando, H. K.; Farnaby, W.; Nishi, T.;Watanabe, E.; Yano, J.; Miyamoto, M.; Kondo, S.; Ishii, T.; Kuroita, T. Discovery of Soticlestat, a Potent and Selective Inhibitor for Cholesterol 24-Hydroxylase (CH24H). J. Med. Chem. 2021, 64 (16), 12228?12244.

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