1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备

背景及概述

苯基哌嗪类化合物具有不同程度的5-HT受体阻断活性，并且将该部分与其他部分载体相结合则可以使化合物具有中枢神经调节作用或中枢及外周降压活性。1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐是苯基哌嗪类抗抑郁症药物的中间体，尤其是合成调节神经类药物如阿立哌唑的关键原料。

制备

1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐制备方法有以下3种：①多卤代苯胺与二乙醇胺缩合环化；②多卤代溴苯与哌嗪缩合；③2，6-二氯硝基苯与无水哌嗪多步反应。种方法反应时间长，产率较低，并且产生大量污染性废液，需要高温才能反应，腐蚀性大，工业上不易解决材质问题；第二种方法需要贵重金属催化剂，成本较高；第三种方法需要进行烃化，再通过乙酰化、硝基还原、桑德迈尔反应及水解除去乙酰基得目标产物，步骤多，单耗高。

本文参考相似物质合成有关研究文献[1]，以二乙醇胺为起始原料，无溶剂条件下经氯代反应合成β，β’-二氯代二乙基胺盐酸盐，然后与2，3-二氯苯基哌嗪在水中发生环合反应得到目标产物1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，合成路线见图1。

图1 1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐合成路线图

实验操作：

β，β’-二氯代二乙基胺盐酸盐的制备

将52.3 g(0.44 mol)氯化亚砜溶于10 mL氯仿，置于装有回流冷凝管和冰水浴的四口烧瓶中，机械搅拌，用水吸收尾气。缓慢滴加二乙醇胺21.5 g(0.2 mol)与15 mL氯仿的混合液，滴加过程中控制反应液温度不超过30℃，滴加时间3 h。滴加完毕后，撤去冰水浴，室温反应1 h，然后缓慢升温，待固体完全溶解后升温至50℃，继续反应0.5 h，停止加热，冷却至室温，抽滤，得到白色微黄绿色固体，用无水乙醇重结晶，得到白色针状晶体27.7 g，产率78％，熔点214-216℃。

1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备

将β，β’-二氯代二乙基胺盐酸盐(12.7 g，0.07 mol)溶于55 mL水中，置于装有回流冷凝管的四口烧瓶中，机械搅拌，加热使固体完全溶解，滴加0.07 mol取代苯胺，每半小时检测pH一次，滴加50％碳酸钠水溶液，使反应体系pH保持为6，最终pH不再减小，停止加热，静置冷却至室温，过滤，滤饼用水、无水乙醇各洗涤两次，烘干，得到白色晶体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐。

参考文献

[1] S D，Timothy J M．Formation of pheny-lpiperazines by a novel Alumina supported bis--alkylation[J]．Tetrahedron Letters，1996，37(3):319-322．