特索芬辛的制备及应用

背景及概述

特索芬辛是一种5‑羟色胺－去甲肾上腺素－多巴胺再摄取抑制剂，原先开发用于治疗帕金森病和阿尔茨海默病。此外，特索芬辛是一种三重单胺类再摄取抑制剂，能有效抑制神经递质多巴胺、去甲肾上腺素和血清素的突触间隙中的再摄取过程，具有潜在的抗肥胖作用，可作为中枢神经系统作用的减肥药。

制备

特索芬辛目前主要的合成方法如下：先用托品酮甲酯化，然后通过还原剂还原成醇中间体，再通过脱水剂制得烯中间体，然后烯通过格式反应制得中间体酯化合物，再然后通过红铝还原酯到醇中间体，最后通过醇中间体乙醚化得到最终产物粗品，所得产物最后通过柱层析提纯。以上路线，反应步骤长，高危反应步骤多，反应条件苛刻，其中还用到稀有高贵试剂，整体收率较低，合成成本相当高，以至不能实现工业化生产。

本文以3，4‑二氯苯甲醛和乙酰乙酸乙酯为原料制备特索芬辛，原料便宜易得，且整个合成过程中未使用危险反应、反应条件可控、没有苛刻的极低温反应条件的步骤、产率在可接收范围内。

实验操作：

步骤一

将3,4‑二氯苯甲醛(35g，0.2mol)溶于95％乙醇(100ml)中，降温至20℃，加入乙酰乙酸乙酯(52g，0.4mol)，随后加入哌啶(5ml)保温20℃反应2小时，反应结束，过滤反应，得粗品，再用2V95％乙醇结晶，得白色固体中间体1(66.7g)，收率80％。

步骤二

将2,5‑二甲氧基四氢呋喃(21.2g，0.16mol)，溶于水(100ml)中，加入浓盐酸(8ml)升温至60℃反应1小时，后降温至0℃待用。将乙酸钠(39.4g，0.48mol)溶于水(150ml)中，降温至0℃，加入中间体1(66.7g，0.16mol)和甲胺盐酸盐(10.8g，0.16mol)，同时加入上述所得溶液，加毕，之后用50％氢氧化钠调PH＝8，控温0℃，保温0℃反应2小时，反应完成后，加入二氯甲烷(200ml)，分层，水相再用二氯甲烷(150ml)萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得中间体2粗品(50g)，收率75％，中间体2为淡黄色液体，直接用于下一步反应。

步骤三

将中间体2(50g，0.12mol)溶于磷酸氢钠(250ml)，25℃反应2小时，反应完成后，加入二氯甲烷(200ml)，分层，水相再用二氯甲烷(150ml)萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得中间体3粗品(28g)，收率68％，中间体3为淡黄色液体，直接用于下一步反应。

步骤四

在氮气保护下，将中间体3(28g，0.08mol)溶于无水甲苯(250ml)中，滴加红铝的甲苯溶液50％(70g,0.16mmol)，控温至50℃以下，滴加毕自然降温至20℃，再滴加20％氢氧化钠(200ml)萃灭反应，控温30℃以下，滴加毕，分出有机相，水相再用甲苯萃一次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得油状物加甲基叔丁基醚析出固体，降温至0℃，过滤，固体用少量冰甲基叔丁基醚淋洗，烘干得中间体4(12g)，收率49％，中间体4为白色晶体。

步骤五

将中间体4(12g，0.04mol)溶于无水四氢呋喃中，氮气保护下，控温50℃以下，分5‑6批加入氢化钠(2.4g，0.06mol)，加完之后，继续滴加碘乙烷(6.9g，0.044mol)，滴加毕，自然降温反应1小时，反应完成，滴加饱和氯化铵水溶液萃灭反应，后加乙酸乙酯(120ml)分层，分出有机相，水相再用EA萃一次，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干固体加乙酸乙酯(20ml)打浆，过滤，烘干得白色晶体(10.3g)，收率为78％白色晶体为特索芬辛。

结构确证：

LC‑MS(ESI):(M+H + )＝328.2

1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝8Hz,1H),7.22(d,J＝2Hz,1H),6.98(dd,J＝10Hz,1H) ,3.39‑3.30(m,2H) ,3.25‑3.16(m,3H) ,3.11‑3.08(m,2H),2.49‑2.32(m,2H) ,2.26‑2.20(m,4H),2.11‑2.03(m,1H),1.65‑1.59(m,1H),1.53‑1.40(m,2H),1.17‑1.08(m,4H).

图1 特索芬辛结构确证图谱

参考文献

[1] CN 115572289 A