3-氨基四氢呋喃-3-羧酸的应用

背景及概述^[1][2]

3-氨基四氢呋喃-3-羧酸为羧酸类化合物就，可用于合成医药中间体。

制备^[1]

3-氨基四氢呋喃-3-羧酸的合成路线如下所示：

应用^[2]

Alexandre V. Ivachtchenko等人基于SAR设计合成了一系列新一代小分子丙型肝炎病毒（HCV）NS5A抑制剂，含有2-吡咯烷-2-基-5- {4- [4-（2-吡咯烷-2-基-1,1-咪唑-5-基）丁-1,3-二炔基]苯基} -1H-咪唑核心，可用于报道的NS5A抑制剂的研究。其中3-氨基四氢呋喃-3-羧酸可用于合成化合物13c、13d。

序列1

步骤1

N-Moc-氨基酸22a-f通过相应的氨基酸和氯甲酸甲酯在碱性条件下反应获得。

序列2

步骤1：将甲基锂溴化锂配合物（1.5M）的乙醚溶液加入到溶于40mL乙醚中的5.83g（30mmol）1,4-双（三甲基甲硅烷基）丁-1,3-二炔15的氩气氛溶液中（aa）在激烈的搅拌下。将反应混合物在室温下连续搅拌15小时，然后在冰浴中冷却并用40mL饱和NH₄Cl溶液淬灭。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₂干燥，并在旋转蒸发仪中真空蒸发溶剂得到产品。

步骤2：将（S）-2- [5-（4-碘苯基）-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯14a⁴⁶（8.8g，20mmol），三乙胺（20mL），Pd（PPh）₄将（1.16g，1mmol）和CuI（0.19g，1mmol）加入到溶解在THF（70mL）中的液体残余物16的溶液中。将所得混合物在aa下在40℃下搅拌15小时。然后，将混合物通过硅藻土过滤，旋转蒸发，并在SiO₂上进行柱色谱（洗脱液=氯仿：丙酮15：1），得到17a。 LC-MS分子离子峰为434（M + H）⁺。

步骤3：将碳酸钾（K₂CO₃）（7.04g，51mmol）加入到化合物17a（7.36g，17mmol）的THF（120mL）和甲醇（120mL）溶液中，并将反应混合物在aa下搅拌2小时。然后过滤并旋转蒸发。最终产品。

步骤4：将（S）-2-（5-碘-1H-咪唑-2-基）-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯（19a）¹⁰（6.17g，17mmol）在三乙胺（20mL）中与Pd（PPh）₄（0.93g，0.8mmol）和CuI（0.15g，0.8mmol）的混合物将加入到溶解在THF（60mL）中的所得化合物18a的溶液中。然后将所得混合物在aa下在40℃下搅拌15小时。反应完成后，过滤混合物，用氯仿：甲醇3：1溶液洗涤沉淀物，旋转蒸发滤液，将残余物在100mL甲醇中煮沸。然后将混合物冷却至室温并在冰箱中搅拌4小时。然后滤出形成的沉淀物（化合物20a），用冷甲醇和乙醚洗涤，并在空气中干燥。

所需产物，[2-（（S）-2- {5- [4-（4- {2-[（S）-1-（叔丁氧基羰基）-吡咯烷-2-基] -3H-叔丁酯获得-咪唑-4-基} -丁-3,3-二炔基）-苯基] -1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-基）- 羧酸酯（20a）。 LC-MS分子离子峰为597（M + H）⁺。 ¹H NMR（DMSO-d6,400MHz）δ12.67,12.73（2s，0.2H），12.21,12.28（2s，0.9H），11.94,12.01（2s，0.9H），7.77（m，2H），7.55（ m，3.7H），7.35（m，0.3H），4.77（m，2H），3.51（m，2H），3.34（m，2H），2.18（m，2H），1.95（m，3H），1.84 （m，3H），1.39（s，7.5H），1.14,1.17（2s，10.5H）。

步骤5：将盐酸（HCl）（4M，25mL）滴加到化合物20a（5.78g，9.7mmol）的二恶烷（25mL）溶液中。然后将所得混合物搅拌15小时。滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤，真空干燥，得到5- [4 -（（S）-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基）-丁-1,3-二炔基苯基] -2- [（S）-吡咯烷-2-基] -1H-咪唑四盐酸盐（21a）。产量5.04g（96％）。 LC-MS分子离子峰为397（M + H）⁺。 ¹H NMR（DMSO-d6,400MHz）δ10.38（br s，1H），10.27（br s，1H），9.86（br s，1H），9.22（br s，1H），8.18（s，1H），7.98（d，J = 8.0 Hz，2H），7.80（s，1H），7.70（d，J = 8.0 Hz，2H），5.02（m，1H），4.74（m，1H），3.45（m，1H）），3.37（m，1H），3.29（m，2H），2.47（m，2H），2.35（m，1H），2.17（m，2H），2.09（m，1H），2.00（m，2H） 。

步骤6：一般/典型程序：N-​​Moc-氨基酸22a f（0.283mmol），1-羟基-7-氮杂苯并三唑（40mg，0.295mmol）和EDAC（53mg，0.277mmol）在乙腈（1mL）中的混合物）在冰箱中搅拌1小时，然后加入化合物21a（64mg，0.118mmol）和DIPEA（61mg，0.472mmol，82mL），并将所得混合物在冰箱中连续搅拌15小时。将混合物旋转蒸发，溶解在二氯甲烷中，用5％Na₂ CO₃溶液洗涤两次，用Na₂SO₄干燥，再次旋转蒸发，并进行HPLC。

然后按照上述方法将化合物13a-f容易地转化成相应的盐组合物，并通过加入丙酮将其分离为二盐酸盐（13a- f·2HCl）。13d的合成参照上述操作。 ¹H NMR（DMSO-d6,400MHz）δ14.56（br s，1.8H），8.18（m，2.7H），7.99（d，J = 8.0Hz，2H），7.88（br s，1.3H），7.77 （d，J = 8.0Hz，2H），5.71（m，0.03H），5.44（m，0.06H），5.18（m，0.96H），5.04（m，0.94H），4.16（m，2H）， 3.77（m，8H），3.59（m，8H），2.34（m，3H

主要参考资料

[1] Tetrahedron Letters, 30(10), 1181-4; 1989

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 57(18), 7716-7730; 2014