8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠

技术背景

8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠，简称SNAC，是一种氨基酸衍生物吸收促进剂，能促进肝素及人生长激素等多种蛋白质类药物溶液的口服吸收，且可用于治疗胃肠道疾病，具有较好的应用前景。

世界专利WO 00/46182及中国专利CN 104974060 A均报道了8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，但这两个专利均是以水杨酰胺与氯甲酸乙酯为起始原料制备中间体2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮，再经多步反应得到8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。氯甲酸乙酯毒性较大，且具有基因毒性，对人及环境危害非常大，且该步反应需在高温下反应，能耗相对较大，且副反应相对较多，生产成本相对较高。因此需要新的制备方法，在更环保的前提下适应工业化生产。

发明内容

为了克服现有技术的的缺陷，本发明的目的在于按照绿色化学的合成理念，提供一种制备8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，该制备方法避免使用剧毒物质、工艺简洁、条件温和且副反应少，对人及环境危害较小，适合工业化放大生产。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：

(1)将水杨酰胺和N'N-羰基二咪唑反应生成2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮；

(2)将2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮和8-溴辛酸乙酯反应得到8-(2,4-二羰基-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-3(4H)-基)辛酸乙酯；

(3)将8-(2,4-二羰基-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-3(4H)-基)辛酸乙酯经氢氧化钠水解后用酸调节pH得到8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸；

(4)8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸和氢氧化钠反应得到产物8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。

上述步骤(1)以水杨酰胺和N'N-羰基二咪唑为原料。

上述步骤(1)所用反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种。

上述步骤(1)优选反应温度为0～30℃。

上述步骤(1)还包括对产物的后处理，具体为将水杨酰胺和N'N-羰基二咪唑反应后向反应液中加入适量水，并用盐酸调节pH(优选pH1-3)至析出固体，经过滤干燥进一步得到2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮。

上述步骤(2)还包括对产物的后处理，具体为将2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮和8-溴辛酸乙酯反应后，向反应液中加入适量水，析出固体，经过滤干燥得到8-(2,4-二羰基-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-3(4H)-基)辛酸乙酯。

上述步骤(3)成酸溶剂优选为盐酸或硫酸；

上述步骤(4)优选反应溶剂采用异丙醇。

本发明合成路线如下：

本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：1)避免了剧毒性原料氯甲酸乙酯的使用，大大降低了对环境和人的危害。2)采用N'N-羰基二咪唑(CDI)为原料制备中间体2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮，该原料便宜易得且毒性较小，选择性较好，大大提高反应产率。3)中间体2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮的制备工艺无需高温加热，反应条件温和，副反应较少，收率高，生产成本大大降低。4)整个反应步骤各个中间体均无需进一步分离纯化，避免了使用大量溶剂进行重结晶或柱层析，对环境的污染更小。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而本发明并不局限于以下实施例。

化合物1(2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮)的制备：

于带有磁子、温度计的250ml反应瓶中加入水杨酰胺20.0g(0.146mol)和80mlDMF，搅拌降温至0～5℃，分批加入N'N-羰基二咪唑28.4g(0.175mol)，控温0～5℃。然后于室温下反应2～3h，加入纯化水240ml，用6M盐酸水溶液调PH＝1～3，继续搅拌30min，过滤，用纯化水淋洗滤饼，滤饼放入鼓风干燥箱于45～50℃干燥16h，得类白色固体23.3g，收率97.9％。

化合物1(2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮)1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),7.90～8.00(m,1H),7.42(dd,J＝13.1,7.9Hz,2H）