2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法

简介

含氮螺环化合物是在药物化学和有机合成化学中得到广泛应用，因为它们是良好的氢键供体，空间结构的独特性能可调节分子的药理活性，而且，氮原子的电负性强，碱性强，能够成盐，能够较好地调节分子的溶解性和类药性质，一些已销售市药物和临床在研药物分子中都具有含氮螺环分子片段。2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯是含氮螺环化合物的一种，从结构上看是氮杂环丁烷在C-3位与哌嗪的C-4位形成的螺环化合物，属［3+5］螺环化合物，结构相对简单，分子量小，近年来已成为药物化学中药物发现时使用最频繁的分子砌块之一，受到制药公司和学术界的广泛关注[1]。

合成

图1 2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成路线

排空装有6-（1-苯基-乙基）-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯（200 mg）、甲酸铵（4.22 g，67 mmol）、10%钯/碳（40 mg）和甲醇（10 mL）的烧瓶。用氩气填充烧瓶。将所得混合物在65°C下搅拌3小时。过滤得到的混合物。将所得混合物真空浓缩得到标题化合物2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯。合成路线如图1所示[2]。

图2 2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成路线

将三氟甲磺酸酐（212 mL，1.25 mol）缓慢滴加到2，2-双-羟甲基-丙烷-1，3-二醇（40.86 g，0.3 mol）的无水丙酮溶液中，将其冷却至-20°C，然后滴加N，N-二异丙基乙胺（267.5 mL，1.54 mol）。以将内部温度保持在-10°C以下的速度添加两种试剂。在-20°C至-10°C的温度下搅拌混合物30分钟。向混合物中加入另一部分N，N-二异丙基乙胺（267.5 mL，1.54 mol），然后滴加1-苯基-乙胺（76.5 mL，0.60 mol）。将两种试剂以一定的速率加入混合物中，使内部温度保持在-10°C以下。将所得混合物在70°C下加热2小时。在真空中浓缩所得混合物以除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯（500 mL）中。用盐水（500 mL x 2）洗涤溶液。用硫酸钠干燥溶液。过滤溶液。真空浓缩溶液。通过柱色谱法纯化残留物（用5%-10%甲醇在二氯甲烷中的梯度洗脱）。将残留物溶解在氯化氢的甲醇溶液中（150 mL，4 M）。真空浓缩溶液。用二氯甲烷（20毫升）和石油醚（100毫升）搅拌残留物。过滤残留物。真空干燥收集的固体得到标题化合物2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯。合成路线如图2所示。

参考文献

[1]胡涛,梁慧兴,罗宏军. 2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成[J].精细化工中间体,2020,50(02):41-44.DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2020.02.010.

[2]Firooznia, Fariborz; et al. Preparation of naphthylacetic acids as antagonists or partial agonists at the CRTH2 receptor. World Intellectual Property Organization, WO2010055006 A1 2010-05-20.