盐酸头孢唑兰的制备和应用

背景及概述^[1][2]

盐酸头孢唑兰(cefozopran hydrochloride)是日本武田药品工业公司研发的第四代注射用头孢菌素，目前在日本已作为院外感染初期的首选药物被广泛应用于包括新生儿感染在内的各科感染症的治疗。除了MRSA外，它具有广谱活性，对革兰阳性菌的活性总体上优于头孢他啶、头孢毗肟和氟氧头孢，而与头孢匹罗相当，对革兰阴性菌与上述对照药具有同等的活性。它对β‑内酰胺酶有高度的稳定性，体内分布广泛，血浆和组织浓度较高，大部分以原药形式从尿中排泄．24h尿排泄率80%～90%，无体内蓄积倾向。盐酸头孢唑兰的化学名称为：[[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪鎓氢氧化物内盐单盐酸盐。

合成

在盐酸头孢唑兰的制备过程中，从中间体(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸(以下简称头孢唑兰)到(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰胺基]-3-(1H-咪唑[1，2-b]哒嗪-4-鎓-1-基)甲基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛基-2-烯基-2-羧酸.单盐酸盐(以下简称盐酸头孢唑兰)的合成过程中，很容易产生水分超标的现象。头孢唑兰以异丙醇为溶剂，经过异丙醇溶剂化物后，盐酸头孢唑兰异丙醇溶剂化物才能转化为盐酸头孢唑兰，此方法不仅操作步骤繁琐，而且得到终产品的盐酸头孢唑兰的水份含量在4％-8％之间，高于日本JP15药典盐酸头孢唑兰原料药水份含量低于2.5％的要求。

另外在盐酸头孢唑兰的制备过程中也会出现由于溶剂化的产生导致产品溶残超标的现象，头孢唑兰在盐酸和水的作用下，使用甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种为溶剂，溶解得到盐酸头孢唑兰溶液，然后再用大量的甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种的混合溶剂进行(约500倍)析晶、过滤、洗涤，得到盐酸头孢唑兰，该方法中不仅溶剂用量太大，生产成本高，而且存在溶剂不易去除的现象。若用加热方法除溶剂，对于丙酮，验证证明需80℃真空干燥方可去除，但由于盐酸头孢唑兰非常不稳定，实验证明盐酸头孢唑兰在高于40℃真空干燥，会发生分解反应，颜色加深，纯度降低；实验证实也无法用乙醚等低沸点的溶剂洗去丙酮，若用高湿空气除去溶剂会导致水份含量偏高。实验证实通过普通真空干燥方法，很难将水分含量降低至2.5％以下(日本药典JP15标准)。

在日本上市的盐酸头孢唑兰与常用的溶剂也容易产生溶剂化，如需要除去这些溶剂十分困难，得到溶剂化的盐酸头孢唑兰后，采用超临界技术去除残留溶剂，此方法过程复杂，且超临界成本高，属非常见设备，使其应用无法满足需求；另外此专利中还公开了利用HCl气体通入至头孢唑兰的有机溶剂悬浮液中，得到盐酸头孢唑兰，但是头孢唑兰中的水分在制备过程中很难严格控制，所以也不容易得到水分含量合格的盐酸头孢唑兰产品。

应用^[3]

1.注射用盐酸头孢唑兰

称取处方量无水碳酸钠、氯化钠加入处方量50%注射用水中，搅拌至完全溶解；上述溶液温度控制在50℃，用CO2调节溶液pH值至8，保温备用；

称取处方量50%注射用水，将其温度控制在50℃，保温备用；称取处方量盐酸头孢唑兰，加入上述已备好的注射用水中，快速搅拌溶解，温度控制在50℃；盐酸头孢唑兰溶液应现配现用，保温搅拌时间不得超过10分钟；

确认辅料溶液的温度在50℃，pH在8；持续通CO2保护，快速搅拌，将现配好的盐酸头孢唑兰溶液加入辅料溶液，混合；混合溶液的温度控制在50℃，保温搅拌20分钟；

D、活性炭吸附：称取药液总量0.1%重量比的针用活性炭加入上述混合溶液中，搅拌25分钟，过滤除炭；

E、 降温：药液降温至10℃，降温速率为2℃~3℃/min，CO2保护，密封、避光保存；

F、 中间体质量检验合格，经0.22μm滤膜除菌过滤，药液灌装于西林瓶中，半压塞，进箱冻干；冻干参数：预冻：设定‑35℃预冻3‑5小时；一次干燥：设定‑5℃保温12‑17小时，真空度10Pa ‑15Pa；设定‑1℃保温16‑20小时，真空度10Pa ‑15Pa；二次干燥：设定40℃保温6‑9小时，真空度0Pa；

G、冻干结束，压塞、复压、出箱扎盖，包装，全检合格，成品入库；所得成品外观、水份符合内控标准，检测有关物质结果为：单个杂质0.34%，总杂质1.21%。

制备方法^[2]

方法一：普通常规方法制备盐酸头孢唑兰

在250ml反应瓶中加入中间体头孢唑兰40g，在30℃搅拌下，加入丙酮70ml、水40ml和12NHCl30ml，搅拌溶解反应4h，活性炭脱色。滤液转至1L反应瓶中，加丙酮200ml，搅拌4h，再滴加丙酮500ml，养晶2h。抽滤，滤饼用丙酮洗涤，45℃真空干燥，得到产物31.1g，其收率为72.4％，HPLC检测纯度99.6％，丙酮溶剂残留4.5％，水分含量4.2％。

方法二：利用本发明技术方案制备盐酸头孢唑兰：

(1)在250ml反应瓶中加入中间体头孢唑兰40g，在30℃搅拌下，加入丙酮70ml、水40ml和12NHCl20ml，搅拌溶解反应4h，活性炭脱色。滤液转至1L反应瓶中，加丙酮200ml，搅拌4h，再滴加丙酮500ml，养晶2h。抽滤，滤饼用丙酮洗涤，45℃真空干燥，得到产物31.1g，其收率为72.4％，HPLC检测纯度99.6％，丙酮溶剂残留4.5％，水分含量4.2％。

(2)将300ml水加入至500ml反应瓶中，搅拌降温料液温度至0℃左右，加入30g丙酮溶剂化物，控温0℃，滴加三乙胺，调pH＝4.0；调毕保温搅拌10min过滤，用300ml水洗涤滤饼，35℃真空干燥12～16h，得到24g头孢唑兰，收率80％，HPLC检测纯度99.5％，丙酮溶剂残留0.05％，水分含量3.3％。

(3)氮气保护下，在500ml反应瓶中加入头孢唑兰10g，在-20℃搅拌下，加入异丙醚200ml，通HCl气体0.0723mol，-20℃反应3小时。抽滤，滤饼用异丙醚洗涤，30℃真空干燥12～16h，得到盐酸头孢唑兰9.1g，收率85％，HPLC

检测纯度99.2％，异丙醚溶剂残留0.1％，丙酮溶剂残留0.02％，水分含量2.2％。其他检测相均达到日本JP15药典盐酸头孢唑兰原料药标准。

结果：通过以上两种方法合成的头孢唑兰在水分和溶残方面的数据对比，从实验数据中得知方法二得到的水分含量和溶残符合日本药典的规定。

主要参考资料

[1] 于韬, 张珂良, 王晖, 赵燕芳, & 宫平. (2006). 盐酸头孢唑兰的合成. 中国药物化学杂志, 16(2), 91-92.

[2] 陈国华, 任重, & 杨阳. (2009). 盐酸头孢唑兰的合成. 中国抗生素杂志, 34(8), 479-480.

[3] 辛玉峰, & 曲晓华. (2011). 盐酸头孢唑兰的结构确证. 药物分析杂志(3), 433-437.