2，4-二氯-7H吡咯[2，3-D]嘧啶的合成

简介

2，4-二氯-7H吡咯[2，3-D]嘧啶是重要的新型杂环类有机中间体，其还是重要的工业原料，广泛应用于医药、农药、染料等行业。此外，该类化合物在合成药物方面具有其他基团或官能团不可替代的作用，因此在医药研究中是一个热点领域。

合成

图1 2，4-二氯-7H吡咯[2，3-D]嘧啶的合成路线

方法一：在搅拌下，在反应器中装有7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二醇（10.0g，66.2mmol）和甲苯（30ml）。加入磷酰氯（18.5 ml，198.5 mmol），将反应器加热至70°C。在2.5小时内加入二异丙基乙胺（23.0米，132.3毫摩尔）以控制放热。碱添加完成后，将反应器加热至106°C，并在该温度下搅拌16小时。将混合物冷却至25°C，在室温下缓慢添加到含有水（230毫升）和乙酸乙酯（120毫升）的烧瓶中，然后在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤后，分离各层，水层用乙酸乙酯（3 x 75ml）萃取。将有机层合并，并用盐水（100ml）洗涤。将Darco KBB（1.24g）加入有机物中，然后通过硅藻土过滤并用硫酸钠（10.0g）干燥。将溶液在真空中浓缩，得到标题化合物2，4-二氯-7H吡咯[2，3-D]嘧啶（产率52%）。其合成路线如图1所示。

方法二：向20 mL小瓶中加入7H-吡咯并[3，3-d:嘧啶-2，4-二醇（2.5 g，16.6 mmol）、POCl3（10 mL，107 mmol）和N，N-二甲基苯胺（1 mL，7.9 mmol）。将所得混合物在微波炉中在120°C下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，倒入冰中，并通过加入浓氢氧化铵将其中和至pH 5-7。过滤所得固体，并用水洗涤，得到棕色固体的标题化合物2，4-二氯-7H吡咯[2，3-D]嘧啶（1.323g，43%产率）。

图2 2，4-二氯-7H吡咯[2，3-D]嘧啶的合成路线

在氩气下，在10°C下，向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺（500 mg，2.97 mmol）的1，2-二氯乙烷（40 mL）悬浮液中加入氯化锑（750 mg，3.29 mmol）。搅拌5分钟后，向溶液中加入亚硝酸叔丁酯（2.50毫升，20.8毫摩尔）。将反应物在10°C下搅拌3小时。用CHCl3（100 mL）稀释反应物，并倒入冰水（50 mL）中。分离CHCl3层，用盐水（20mL）洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩至干。硅胶色谱法（己烷∶EtOAc=50:50）产生239 mg 2，4-二氯-7H吡咯[2，3-D]嘧啶（43%），呈棕褐色固体。合成路线如图2所示。

参考文献

[1]孙昌兴. 新型嘧啶酰胺类化合物的设计合成及杀菌活性研究[D].山东农业大学,2022.DOI:10.27277/d.cnki.gsdnu.2022.001020.

[2]Girardet, Jean Luc; et al. Preparation of purines, azapurines, and deazapurines as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for treatment of HIV infection.. World Intellectual Property Organization, WO2006122003 A2 2006-11-16.