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1-羟甲基环丙基乙腈的制备及应用

发布日期:2023/6/1 8:51:32

背景及概述

1‑羟甲基环丙基乙腈,英文化学名:1‑(Hydroxymethyl) cyclopropane acetonitrile,CAS登记号:152922‑71‑9,分子式:C6H9NO,分子量:111.14,是合成孟鲁司特钠的重要中间体。孟鲁司特钠由美国默克公司研制,商品名为: “顺尔宁”(Singulaer),为选择性白三烯D4受体受体拮抗剂,可与气道中的白三烯选择性的结合,阻断过敏反应的作用,改善呼吸道炎症,使气道畅通,是一种高效,低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药,具有广阔的应用前景。

制备

本文以季戊四醇为原料,经过溴化反应得到三溴新戊醇,再经乙酰化反应得到3‑溴‑2,2‑双(溴甲基)丙基乙酸酯,中间产物与锌粉在催化剂和有机溶剂中发生还原反应后,在氰化物溶液和有机溶剂中发生取代反应及水解反应制得1‑羟甲基环丙基乙腈。所用原料简单易得,工艺流程简单,适用于工业化大规模生产[1]。1‑羟甲基环丙基乙腈的合成路线图如下图所示:

图1 1‑羟甲基环丙基乙腈的合成路线图.jpg

图1 1‑羟甲基环丙基乙腈的合成路线图

实验操作:

三溴新戊基乙酸酯(化合物Ⅳ)的制备

向3L三口烧瓶中加入200g季戊四醇(化合物Ⅵ)、880g氢溴酸(48%)、浓硫酸200g和800g醋酸,搅拌升温(100‑140℃)反应,反应20小时左右完成。降温至50℃,静置分层,下层有机相加入100g醋酸酐,在60℃搅拌反应6小时。往反应液中加入200g水,搅拌半小时,静置分层,有机相再用5%碳酸氢钠溶液200g搅拌水洗,静置分层,得化合物Ⅳ粗品505.0g含量95.4%,收率89.3%。

1‑溴甲基环丙基乙酸酯(化合物Ⅲ)的制备

在氮气保护下,向3L三口烧瓶中加入四氢呋喃720g和锌粉95g,再加入对甲苯磺酸9.5g,搅拌升温至50℃,滴加化合物Ⅳ粗品505g(含量95.4%),温度不超过60℃,滴加2~3小时,保温55℃左右搅拌反应10小时。将反应液加入到720g水中淬灭,温度不超过30℃,搅拌半小时,静置1小时。分出的含溴化锌水相约1415g,进入下一步处理回收溴元素,有机相用5%碳酸氢钠水溶液240g水洗后减压蒸馏回收四氢呋喃,浓缩温度不超过80℃。浓缩完成后得到化合物(Ⅲ)粗品317.9g,含量约75.2%,收率88%。

1‑羟甲基环丙基乙腈(化合物Ⅰ)的制备

在氮气保护下,向3L三口烧瓶中加入氰化钠水溶液(30%)280g、溶剂二甲基亚砜500g,水浴升温到40℃,滴加化合物Ⅲ粗品317.9g(含量75.2%),滴加约1~2小时,滴加结束后保温50℃,搅拌反应 2~3小时,降温到30℃,滴加30%氢氧化钠溶液260g,保持温度30~40℃,滴加结束后保温反应3小时, 加入甲基叔丁基醚1000g萃取,分出有机相经减压蒸馏得到化合物Ⅰ粗品,再通过精馏柱精馏分离,得到化合物Ⅰ产品100.0g,纯度97%(GC),收率78%。

溴元素的重复利用

向3L三口烧瓶中投入步骤2产出的含溴化锌水相1715g,油浴120‑130℃减压蒸馏出水和四氢呋喃约1300g。蒸馏结束后瓶内余液降温至50℃,加入步骤1产出的醋酸水相约1600g,搅拌溶解,油浴升温至140℃常压蒸馏,收集出馏温度为105‑130℃的馏分,得到溴化氢的醋酸水溶液约1200g(其中溴含量约12.9%,溴元素的回收率约75%),可以直接套用到步骤1的溴化反应中。

结论

以季戊四醇为原料,经过溴化反应得到三溴新戊醇,再经乙酰化反应得到3‑溴‑2,2‑双(溴甲基)丙基乙酸酯,起始原料选用季戊四醇,其反应温度由90℃降低为50℃,反应时间由约35小时缩短为10小时左右,缩短了反应时间,降低了反应温度,大大降低了生产成本;反应过程中采用含溴物料的套用,实现了溴元素的回收,大大减少了废弃物的产出,同时也解决了环丙基二甲醇中含有二个羟基,只需对一个羟基选着性保护的问题;另外,本发明采用氰化物溶液代替氰化物固体,降低了操作人员与含氰物料直接接触的风险。本发明所用原料简单易得,工艺流程简单,适用于工业化大规模生产。

参考文献

[1] CN 113943231 A

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