N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯的制备

简介

N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯是脯氨酸的一种很重要的衍生物，在医药、农业、离子识别等领域有重要的应用。比如，其可以作为肌肉抑制剂、糖原磷酸化酶、金属蛋白酶抑制剂等等。由于它本身所具有的多种生物活性受到了越来越多的人的关注[1]。

制备

图1 N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯的制备路线

在0°C下，向搅拌的（2S，4R）-4-羟基脯氨酸（Bachem）（25 g，108 mmol）在甲醇（50 mL）中的溶液中加入三甲基甲硅烷基二氮甲酮（24.6 g，216 mmol）。将混合物在0°C下搅拌1小时。通过柱色谱法使用50%乙酸乙酯在己烷中纯化去除溶剂后获得的残留物，以获得无色油状的N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯（27 g，100%）：1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ4.47（m，1）、4.39（m，l）、3.70（s，3）、3.60（m，2）、2.27（m、1）、2.05（m、l）、1.38（s，9）；MS（ESPOS）：268[M+Na]+。制备路线如图1所示[2]。

图2 N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯的制备路线

将Et3N（28 mL，0.2 mol）、DMAP（0.61 g，5 mmol）和Boc酸酐（27.5 mL，0.12 mol）加入步骤I中获得的盐酸盐（14.5 g，0.1（14.5 g），0.1 15 mol）在冷却至0°C的CH2Cl2（400 mL）中的搅拌悬浮液中。将反应混合物逐渐加热至室温并搅拌2小时。然后在真空下除去溶剂，并向残余固体中加入乙醚。通过烧结漏斗过滤固体，并用乙醚彻底洗涤。滤液在减压下蒸发。将残留物溶解在CH2Cl2中，并用饱和NaCl和饱和NaHCO3洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂以获得在高真空下固化的浅黄色油状物。将得到的固体用己烷研磨数次。固体在高真空下干燥，以100%产率得到白色固体形式的N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸甲酯，产率（24.5 g）100%（M+1）245；核磁共振氢谱（CDCl3）300 MHzδ4.54-4.37（m，2H），3.75（s，3H），3.7 0-3.40（m，2H），2.48-2.21（m，1H），2.13-2.0（m，1H），1.46（s，3H），1.41（s，6H）。制备路线如图2所示。

参考文献

[1]张国瑞. 含脯氨酸结构的类似物的合成研究[D].内蒙古大学,2018.

[2]Burgess, Gary. Preparation of cycloalkylaminopyrrolidine derivatives for use as in treatment of hepatitis C and/or liver fibrosis. World Intellectual Property Organization, WO2012114223 A1 2012-08-30.