6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备及应用

背景及概述

6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯又称N-Boc-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-酮，英文名称：Tert-butyl 6-oxo-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate，CAS No.：1181816-12-5 ，分子式：C11H17NO3 ，分子量：211.2576，为氮杂螺环类化合物代表，本文简述6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备及应用研究。

应用

最近类药性化学结构分析显示，相当少的结构框架占据了大多数的所谓化学多样 性空间。在FDA批准的1350个左右的小分子药物中，137个中具有哌啶环，73个具有哌嗪环。发现哌啶和哌嗪的结构类似替代物为扩展类药性化学空间和多样性提供了可能。事实上， 2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷作为哌嗪环的替代物在医药工业引起了强烈兴趣。虽然2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷在19世纪30年代的已经报道，并成为有机合成领域的一个热点，但相应的具有双重功能化的哌嗪环替代物只有少量报道。而6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯是合成2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷的关键的中间体。

制备

本文简述6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法。以(1-羟基甲基-3，3-二甲氧基环丁基)甲醇化合物(14)为原料，氢化铝锂还原，选择Ts保护，与邻硝基苯磺酰胺关环得到化合物(19);后与苯硫酚反应，最后与BOC酸酐反应得到6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。

图1 6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成路线图

实验操作：

步骤一、

105g(2749mol，15eq)氢化铝锂悬浮于4000mLTHF中，降温0℃，滴加528g化合物(14)(1931mol，10eq)/1000mLTHF，控温不超过20℃，滴毕室温搅拌30min，TLC无原料。小心向反应液中滴加105mL水，105mL15%氢氧化钠溶液，105mL水，过滤，滤饼用 THE洗两次，蒸去溶剂得黄色液体310g，投入下一步反应。收率96.2%。HNMR(400MHzCDC13) s(ppm)3.69(s，4H，3.32(s，2H)，3.13(s，6H)，1.94(s，4H)。

步骤二、

化合物(15)500g(2.838mo10eq)溶于2500mL吡啶中，分批加入1623g TsC1(8513mol，3.0eq)，加时控制温度不超过20℃，加毕室温搅拌过夜。反应液倒入6L水中，搅拌，有类白色固体析出，过滤烘干得类白色固体1050g，投入下一步反应。收率80%。

步骤三、

化合物(18)1000g(2.064mol，1.0eq)，460g(2.27mo，1leq)邻硝基苯磺酰胺，146g(10.3mo1.5.0ea)碳酸钾，4.5L二甲亚砜(DMSO)投入10L四口瓶中，加热100~110℃反应4h，TLC监测原料反应完全。反应液倒入7L水中，EA5L，4L，3L提取，合并有机相盐水洗涤(5LX3)，干燥，蒸去溶剂得黄色固体，用石油醚(PE)洗涤固体，得到黄色固体625g直接投入下一步反应。粗品收率 88.5%。

步骤四、

化合物(19)625g(1826mol10eq)，242g(2191mol12eq)苯硫酚，505g(3652mol，2.0eq)碳酸钾，3LDMF投入单口瓶中，室温搅拌过夜，TLC无原料。反应液倒入4L水中，EA(3Lx2)提取，水相直接投入下一步反应。

步骤五、

将化合物(20)的水溶液用盐酸调节pH至1，室温搅拌过夜，再用碳酸钠固体调碱性，加入398g(1826mmol 1.0ea)Boc2O，2L乙酸乙酯，碳酸氢钠230g(2.738mol，1.5ea)，室温搅拌过夜。分液，水相用EA提取(3Lx2)，合并盐水洗(3Lx2)，干燥蒸去溶剂，加PE重结晶得白色固体231.8g。两步总收率60.1%，纯度99%。HNMR(CDC13，400MHZ)4.15(s，4H)，3.31(s，4H)，1.47(s，9H)。

结论

6-氧代-2-氮杂螺[33]庚烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法步以化合物(14)为原料，氢化铝锂还原，:第二步选择Ts保护:第三步，在碳酸钾作用下，与邻硝基苯磺酰胺关环得到化合物(19);第四步化合物(19)在碳酸钾作用下，以 DMF为溶剂，与苯硫酚反应得到化合物(20);第五步在酸性条件下生成酮，在碱性条件下与BOC.O反应得到6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯。本发明制备方法产率高，总收率可达41%，并且条件温和，是一种具备大规模制备价值的合成方法。

参考文献

[1]CN 102442934 A