4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的合成方法

背景及概述

4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈是治疗晚期前列腺癌的比卡鲁胺（bicalutamide）关键中间体。现有技术中有关4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈制备方法从间氨基三氟甲苯出发，经过与溴素反应得到4-氨基-2-三氟甲基溴苯，再通过氰化亚铜取代制得重要的医药中间体 4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的工艺,在取代的过程中要使用溴素，该物质有很强的致癌性，后处理的废水含有大量的溴离子很难处理破坏环境。使用氰化亚铜，和水或者酸反应生成氢氰酸只要有微量的吸入就会使人体休克严重导致死亡，且后处理的废水含有大量的氰离子导致水体破坏，鱼类无法生存直接死亡。氰基的取代反应需要高温，设备成本极高然而该方法的两步收率只有48%[1]。不适宜工业大生产。

制备

本文以间氨基三氟甲苯及甲酸乙酯为起始物料，得到4-氨基-2-三氟甲基苯甲醛，后与硫酸氢氨回流得到4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈。工艺原料易得而且反应温和不需要高温也不需要特种设备，使用的物料毒性极低而且反应温和,适合工业化生产。

图1 4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的合成反应式

实验操作：

4-氨基-2-三氟甲基苯甲醛的制备

在500L的反应釜中将16.1kg的间氨基三氟甲苯和8.88kg的甲酸乙酯和200kg的甲苯和0.8kg氯化锌，回流反应3h，加入200kg的水，搅拌0.5h，静止1h，分液，水层弃去，苯层加入2kg的无水硫酸钠搅拌2h过滤，固体弃去，减压拉出甲苯，得到18.8kg的淡黄色液体，为中间体4-氨基-2-三氟甲基苯甲醛。

4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的的制备

在500L的反应釜中加入上述18.8kg的中间体4-氨基-2-三氟甲基苯甲醛和200kg的甲苯和1.88kg的醋酸和11.45kg硫酸氢氨，升温回流16h，加入200kg的水和3kg氢氧化钠，搅拌1h，静止1h，分液，水层弃去，油层保留，减压拉出100kg甲苯，降温到-5 ~ 0度，过滤得到18.4kg的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈，收率98.9%，纯度99.9%。

参考文献

[1] CN 110862334 A