蓝-945的合成方法

简介

蓝-945不仅有着较大的π电子共轭体系、很强的电子转移能力，这使得蓝-945在OLED器件中具有非常广泛的应用，在不同功能层中都有着显著的性能特点。因此其在相关领域的研究非常活跃，取得了许多重要的研究成果[1]。

合成

图1蓝-945的合成路线

在氮气下，将BrettPhos预催化剂（Gen IV）（3.76 mg，4.09μmol，0.05当量）加入2-（（3S，4R）-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基）嘧啶-4-胺（18.50 mg）3-氯-5-异丙基-8-（2R，3S）-2-甲基-3-（（甲磺酰基）甲基）氮杂环丁烷-1-基）异喹啉（30 mg）和Cs2CO3（53.3 mg，0.164 mmol，2当量）的1，4-二恶烷（0.82 mL）溶液中。将混合物在90°C下搅拌16小时。过滤混合物。真空浓缩混合物。通过反相色谱法（0-60%乙腈/含0.1%TFA的水）纯化粗混合物。将纯馏分合并。用饱和碳酸氢钠溶液中和纯馏分。用10%MeOH/DCM（5 mL×3）提取纯馏分。用硫酸钠干燥合并的有机相。过滤合并的有机相，蒸发液体得到标题化合物蓝-945。合成路线如图1所示[2]。

图2蓝-945的合成路线

在氮气下，将（2R，3S）-3-（甲磺酰基甲基）-2-甲基zettine（5.15 g）、Cs2CO3（20.6 g，63.2 mmol）和XantphosPd G4（1.51 g，1.58 mmol）加入8-溴-3-氯-5-（丙-2-基）异喹啉（9 g）的1，4-二恶烷（130 mL）溶液中。在氮气下，将混合物在100°C下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温。用300毫升水稀释反应混合物。用EA提取所得溶液。用盐水洗涤所得溶液。用无水硫酸钠干燥所得溶液。在真空下浓缩所得溶液。通过硅胶色谱法（石油醚中的0-60%乙酸乙酯）纯化粗产物得到标题化合物蓝-945。合成路线如图2所示。

图3蓝-945的合成路线

将K2CO3（6 g，43.5 mmol）、8-溴-3-氯异喹啉-5-基三氟甲磺酸酯（17 g）、4，4，5，5-四甲基-2-（丙-1-烯-2-基）-1，3，2-二氧杂硼烷（7.30 g）和Pd（dppf）Cl2·CH2Cl2（2.83 g，3.48 mmol）在二恶烷（200/20 mL）中的混合物在45°C下搅拌3小时。用500毫升乙酸乙酯稀释混合物。用盐水（200 mL）洗涤混合物两次。用Na2SO4干燥有机层。在真空下浓缩有机层。用石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1的硅胶柱纯化残留物得到标题化合物蓝-945。合成路线如图3所示。

参考文献

[1] Schalm,. BLU-945, a highly potent and selective 4th generation EGFR TKI for the treatment of EGFR T790M/C797S resistant NSCLC. ESMO Asia Virtual Congress, 2020.

[2] Eno, Meredith S. Discovery of BLU-945, a Reversible, Potent, and Wild-Type-Sparing Next-Generation EGFR Mutant Inhibitor for Treatment-Resistant Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of Medicinal Chemistry (2022), 65(14), 9662-9677.