2-溴-4氯苯甲醛的制备及应用

背景及概述

2‑溴‑4‑氯苯甲醛，CAS：84459‑33‑6，为苯的氢被醛基及卤素取代后形成的有机化合物，是一种重要的有机合成中间体和医药中间体，广泛应用于实验室研发过程和化工生产过程中。可用作香料、染料及有机合成中间体，多用于药物分子和农药的结构修饰和生产。其结构中的溴原子可以和芳基硼酸进行Suzuki偶联反应。

制备

文献[1]由2‑溴‑4‑氯甲苯为起始物料，经取代和水解、消除反应得到2‑溴‑4氯苯甲醛，反应收率低，路线中的每一步都涉及后处理，产生的三废多，不环保，不适合工业放大。因此，仍然需要研究2‑溴‑4‑氯苯甲醛的制备方法，以获得具有操作简便，易于实施，收率高，纯度高，成本低，环境友好，适用于工业放大生产的制备方法。

本文以对硝基甲苯为起始物料，经过取代、还原、取代、取代、取代、水解及消除反应，得到2‑溴‑4氯苯甲醛。

图1 2‑溴‑4‑氯苯甲醛合成路线图

实验操作：

步骤一、

向100L反应釜中加入50％硫酸40L，搅拌，缓慢加入提前熔化的化合物A(5kg)，加完后，控温40～50℃，再分批加入NBS(6.8kg)，加完40～50℃反应4～12h，HPLC监测反应终点，反应结束后降温至常温，加入40L水搅拌2h，抽滤，滤饼少量水洗至滤液中性，抽干，50～55℃常压干燥得化合物B(7.7kg)，收率97.8％，纯度98％。

步骤二、

常温下向100L反应釜中加入75L乙醇，化合物B(7.5kg)，搅拌升温至60～80℃，溶清后，加入Raney Ni(0.75kg)，控温60～80℃，滴加80％水合肼(10kg)，滴完反应4～12h，TLC控制反应终点，反应结束后，降温至常温，过滤去除Raney Ni(注意不要抽干)，滤液浓缩蒸除溶剂后得到化合物C(6.3kg)，收率97.5％，纯度97％。

步骤三、

向50L反应釜中加入15％盐酸25L，20℃以下，缓慢加入化合物C(5kg)，控温10℃以下，滴加亚硝酸钠水溶液(2kg溶于6L水中)加完反应1～2h，HPLC监测反应终点，反应结束后，待用。向100L反应釜中加入15％盐酸10L，再加入CuCl(4kg)，将上述50L反应釜中反应液滴入100L反应釜中，控制温度0～10℃，滴完反应2～5h，HPLC监测反应终点，反应结束后，加入DCM(15L)分层，水层用DCM(5L)萃取，合并有机层，加10L水洗涤2次，有机层蒸除DCM，粗品减压蒸馏得到化合物D(5kg)，收率90.5％，纯度98％。

步骤四、

向50L反应釜中加入四氯乙烯(25L)，NBS(9.5kg)，BPO(250g)，升温至60～90℃，滴加化合物D(5kg)，滴完控温60～90℃反应1h～2h，HPLC监测反应终点，反应结束后，降温至常温，加入10L水洗2次，有机相无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸除四氯乙烯，得到化合物E(9kg)，收率101.8％，HPLC纯度95％。

步骤五、

向100L反应釜中加入四氯乙烯(40L)，吗啉(10kg)，升温至20～30℃，慢慢加入化合物E(8kg)，加完于20～30℃反应1～2h，TLC监测反应终点，反应结束后，过滤，滤除副产吗啉氢溴酸盐，滤液加入10L水洗2～3次，有机相无水硫酸钠干燥后，浓缩去除四氯乙烯，得到化合物F(8.3kg)，收率100.5％，HPLC纯度96％。

步骤六、

向100L反应釜中加入DCM(40L)，化合物F(8kg)，控温10～30℃，加入15％盐酸(10L)，10～30℃反应1～2h，HNMR监控反应终点，反应结束后，分层，有机层再加入5L水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，蒸除DCM，得到化合物I的粗品，采用石油醚(30L)重结晶后，得到化合物I(4.2kg)，收率90％，HPLC纯度99.8％。

参考文献

[1] CN 113292405 A