LEE011 (CDK抑制剂)

背景^[1-6]

LEE011(CDK抑制剂)是一口服有效的高度特异性CDK4/6抑制剂。LEE011，如双CDK4/CDK6抑制剂，显著抑制1217的神经母细胞瘤细胞系的平均IC50307纳米的增长。1217的神经母细胞瘤细胞系的生长抑制作用主要是抑制细胞的和由G1期的细胞周期停滞和细胞衰老介导的。LEE011（200毫克/千克每天，口服）显著导致肿瘤生长延迟小鼠窝藏BE2C或1643异种移植物的无体重减轻或毒性的其他迹象。

特征：口服生物利用度CDK4/已在阶段进行了测试III期临床试验治疗晚期乳腺癌的6选择性抑制剂。CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）是丝氨酸-苏氨酸激酶，它们首先因其在调节细胞周期中的作用而被发现。

它们还参与调节转录，mRNA加工和神经细胞的分化。CDK是相对较小的蛋白质，分子量范围为34至40kDa，并且仅含有比激酶结构域更多的蛋白质。事实上，当酵母细胞的CDK基因已被同源人基因取代时，它们可以正常增殖。根据定义，CDK结合称为细胞周期蛋白的调节蛋白。没有细胞周期蛋白，CDK几乎没有激酶活性;只有细胞周期蛋白-CDK复合物才是活性激酶。

迄今已知有约20种细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK1-20）。CDK1,4和5参与细胞周期，CDK7,8,9和11与转录相关。CDK水平在整个细胞周期中保持相对恒定，并且大多数调节是翻译后的。CDK结构和功能的大多数知识基于粟酒裂殖酵母（Cdc2），酿酒酵母（CDC28）和脊椎动物（CDC2和CDK2）的CDK。CDK调节的四种主要机制是细胞周期蛋白结合，CAK磷酸化，调节抑制性磷酸化和CDK抑制性亚基（CKI）的结合。

研究应用^[7][8]

LEE011 (CDK抑制剂)可用于CDK4/6抑制剂在HR+、HER2-晚期乳腺癌中的临床研究。

在乳腺癌的综合治疗中,对于激素受体阳性乳腺癌,约占所有类型乳腺癌的75%,内分泌治疗是其有效治疗方式之一。但是其有效性受到原发耐药与继发耐药的限制。随着细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDKs)抑制剂的出现及与之相关的临床试验的结果显示,对于激素受体阳性(HR+),表皮生长因子受体2阴性(Her2-)的晚期乳腺癌,CDK4/6抑制剂是逆转内分泌治疗耐药的有效药物,并在无病生存上显示出了明显优势。

CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,和周期蛋白(cyclin)协同作用,是细胞周期调控中的重要因子,正常细胞的增殖过程失调会导致细胞无限制的生长和增殖。本综述主要阐述三种选择性CDK4/6抑制剂(Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib)在HR+、HER2-晚期乳腺癌临床试验中的有效性、安全性以及药代动力学,同时本文还综述了CDK4/6抑制剂可以激发免疫以及可能阻断三阴性乳腺癌细胞系的远处转移等相关最新研究结果。期待为以CDK4/6抑制剂为研究对象的相关肿瘤治疗研究提供参考。

参考文献

[1] Russo AA,Jeffrey PD,Patten AK,MassaguéJ,Pavletich NP(July 1996)."Crystal structure of the p27Kip1 cyclin-dependent-kinase inhibitor bound to the cyclin A-Cdk2 complex".Nature.382(6589):325–31.

[2] Hoshino R,Chatani Y,Yamori T,Tsuruo T,Oka H,Yoshida O,Shimada Y,Ari-i S,Wada H,Fujimoto J,Kohno M(January 1999)."Constitutive activation of the 41-/43-kDa mitogen-activated protein kinase signaling pathway in human tumors".Oncogene.18(3):813–22.

[3] Malumbres,M;Barbacid,M(2001)."To cycle or not to cycle:A critical decision in cancer".Nature Reviews Cancer.1(3):222–31.

[4] Malumbres,M;Barbacid,M(2009)."Cell cycle,CDKs and cancer:A changing paradigm".Nature Reviews Cancer.9(3):153–66.

[5] Barrière,C;Santamaría,D;Cerqueira,A;Galán,J;Martín,A;Ortega,S;Malumbres,M;Dubus,P;Barbacid,M(2007)."Mice thrive without Cdk4 and Cdk2".Molecular Oncology.1(1):72–83.

[6] Malumbres,M;Pevarello,P;Barbacid,M;Bischoff,J.R.(2008)."CDK inhibitors in cancer therapy:What is next?".Trends in Pharmacological Sciences.29(1):16–21.

[7] 姜秀,赵文辉.CDK4/6抑制剂在乳腺癌中的研究进展[J].中国肿瘤,2017,26(02):125-129.

[8] 毛超丽.CDK4/6抑制剂在HR+、HER2-晚期乳腺癌中的研究进展[D].河北医科大学,2018.