6-甲氧基-1-萘满酮的合成

甾体药物的发现及成功合成是近半个世纪以来医药工业取得的最引人注目的成就之一，甾体药物也成为仅次于抗生素的第二大类药物。自 50 年代墨西哥发现薯蓣皂素后，除某些特殊激素产品需从动物体中提炼外，绝大多数甾体药物都以薯蓣皂素为起始原料进行生产，薯蓣皂素及由此衍生的合成技术成为这一行业的主要技术。到了 70 年代中期，由于薯蓣皂素价格开始上涨，一些跨国医药企业转而研发新的甾体药物全合成方法。

因此，以6-甲氧基-1-萘满酮为原料分别与甲基D环和乙基D环反应，进而通过多步化学合成可以制备出目前绝大多数的甾体药物。如：米非司酮、炔诺酮孕激素，螺内酯、依普利酮、米勃酮、诺龙、诺勃酮、左炔诺孕酮、地索高诺酮等。其中，甾体孕激素中13位乙基的化合物必须通过6-甲氧基-1-萘满酮与乙基D环全合成制备。

由于该技术具有显而易见的成本优势和便捷性，并且能够大规模的工业化生产，因此，开发操作更为简单、收率更高、成本更低的合成路线在现代甾体药物制备中具有重要的现实意义。

合成方法

目前，国内外合成6-甲氧基-1-萘满酮的工艺一直沿用70年代的方法（见«医药工艺汇编»），其具体工艺路线如下：

此路线共三步反应，要用到大量的浓硫酸和毒性物质三氧化铬，而且要使用氢化加氢等危险工艺，对设备要求很高。污染很大，需要使用大量的浓硫酸和有毒不易处理的三氧化铬。反应步骤较多，总收率不高约35%左右。氧化时产生4位酮基的杂质，此杂质较难分离除去。

因此，寻找一条简便、安全、环保、高收率、低成本的合成路线显得尤为重要。

优选地，本发明提供的6-甲氧基-1-萘满酮的合成方法，包括如下步骤：

(1)将苯甲醚溶于溶剂中，于0-15℃条件下，缓慢加入三氯化铝，滴加完成后搅拌反应20-40分钟，再缓慢滴加酰化剂，于2.0-2.5小时滴加完成，滴加完成后保温反应，反应完成后生成中间体1。其中，路易斯酸、酰化剂与苯甲醚的摩尔比为2.5-4：1-3：1，R1为Cl或Br，R2为Cl或Br；溶剂选自二氯乙烷、二氯甲烷、硝基苯、硝基乙烷、硝基甲烷、硝基丙烷或石油醚等，优选为二氯乙烷；路易斯酸优选为4-氯丁酰氯。

(2)中间体1无需分离，升高温度至80-100℃，中间体1继续反应生成6-甲氧基-1-萘满酮。

(3)反应产物经过降温、加水终止反应、萃取提纯和脱溶得到6-甲氧基-1-萘满酮粗品，粗品经过溶剂精制得到高纯度的产品（精品），精制溶剂选自乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、石油醚和正己烷等中的一种或多种。

本发明提供的方法具有如下优点：

(1)原料易得，便宜，适合工业化生产；

(2)采用一锅法，缩短反应步骤和时间，提高收率（优选条件下收率可到90%以上）；

(3)产品纯度高（可达95%以上，优选条件下可达99%以上），没有异构体及二酮的杂质。

参考文献

CN111333494A