1,2,4-三氟苯的制备

背景及概述

1,2,4-三氟苯是一种化学物质，为无色透明液体。是一种重要的医药原料，可用于生产一种新型降糖药二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂磷酸西他列汀(Sitagliptin phosphate)。

制备

目前，国内外已经公开了多种关于1,2,4-三氟苯的制备方法。采用以下步骤进行制备：(1)3,4-二氟苯胺与氟硼酸发生成盐反应，再与亚硝酸钠发生重氮化反应，得到氟硼酸重氮盐；(2)在无溶剂条件下，氟硼酸重氮盐在80-300℃温度下进行高温裂解反应，得到1,2,4-三氟苯。上述相关技术制备过程中涉及危险的硝化反应，再加上间位的氯较难上氟，制备3,4-二氟苯胺的能耗大，最终造成1,2,4-三氟苯的生产成本较高。本文以2,4-二硝基氟苯为起始物料，经氢化还原，制备氟硼酸重氮盐及加热分解制备目标化合物1,2,4-三氟苯[1]。其合成反应式如下图：

图1 1,2,4-三氟苯的合成反应式

实验操作：

步骤一、

制备2,4-二氨基氟苯：在高压反应釜中加入2,4-二硝基氟苯50.0g，乙醇500.0g，雷尼镍催化剂1.0g，密闭高压反应釜，先用氮气置换密闭高压反应釜内的空气三次，再用氢气置换三次，充氢至压强为2.0MPa，且升温至70℃；维持密闭高压反应釜内的压强在2.0MPa，在90℃的温度下反应2.5h，反应结束后过滤雷尼镍催化剂，获得的滤液先经过常压蒸馏，再精馏，一批得到浅黄色油状质地的2,4-二氨基氟苯31.6g，其GC纯度为99.2％，收率为93.2％。

步骤二、

制备氟硼酸重氮盐：在四口烧瓶中加入步骤一中获得的2,4-二氨基氟苯252.0g(即2mol，为了达到该用量，可以同时操作步骤一以收集252.0g；也可以依次操作步骤一直至收集到252.0g的2,4-二氨基氟苯；也可以按比例增加所采用的成分的用量以达到增加2,4-二氨基氟苯的获得量)，在室温下，向四口烧瓶中滴加质量浓度为40％的氟硼酸水溶液1320g(含氟硼酸6mol)，滴加完后直接用质量浓度为20-30％的冰盐水快速降温，并且使添加有冰盐水和氟硼酸水溶液的反应体系的温度保持在-25～0℃，再滴加365g亚硝酸钠水溶液(由145g(即2.1mol)亚硝酸钠和220g水配成的溶液)，得到氟硼酸重氮盐中间体570g，收率为88％。

步骤三、

制备1,2,4-三氟苯：准备一个带有回流冷凝管且规格为1000ml四口烧瓶，冷凝管上接有导气管，导气管通入另一个规格为1000ml的第二四口烧瓶中。在四口烧瓶中加入步骤二中获得的氟硼酸重氮盐中间体585.0g(为了达到该用量，可以同时操作步骤二以收集585.0g；也可以依次操作步骤二直至收集到585.0g的氟硼酸重氮盐中间体；也可以按比例增加所采用的成分的用量以达到增加氟硼酸重氮盐中间体的获得量)，且在第二四口烧瓶中加入400g乙醚，并把四口烧瓶在1h内加热至120℃，保温2h，再在1h内升温至180℃，保温2h，分解产生的三氟化硼气体通过导气管进入第二四口烧瓶的乙醚中被乙醚吸收，得到质量分数为40％的三氟化硼乙醚溶液600g，与此同时，在四口烧瓶中分解的残余物经常压蒸馏，得到质量为195g的1,2,4-三氟苯，GC纯度为99.2％，收率为82％。

核磁共振氢谱数据

19 F NMR[δF -116.1(1F,m,4-F) ,-133.8(1F,m,2-F) ,-143.8(1F,m,1-F)；m/z(EI)132(M + ),101(M-F) + ,88(M-C2HF) + ,81(M-CHF2) + ,63(M-CF3) + 。

结论

1、采用2,4-二硝基氟苯、乙醇、催化剂进行加氢催化反应，不易产生其他杂质，有利于提高2,4-二氨基氟苯的纯度和收率。

2、与氟硼酸水溶液和亚硝酸钠水溶液发生，获得氟硼酸重氮盐中间体。由于2,4-二氨基氟苯的纯度较高，有利于获得纯度较高的氟硼酸重氮盐中间体，且氟硼酸重氮盐中间体的收率也较高。

3、氟硼酸重氮盐中间体加热分解后，能使其产生1,2,4-三氟苯以及副产物氮气、三氟化硼气体。由于该步骤中所采用的氟硼酸重氮盐中间体的纯度较高，有利于使最终获得的1,2,4-三氟苯的收率也较高。

参考文献

[1]US2011/171112 A1, 2011 ;