2,3-环戊烯并吡啶的应用

背景及概述^[1][2]

2,3-环戊烯并吡啶是一种吡啶衍生物，是合成头孢匹罗的重要中间体，也被广泛应用于制备植物保护剂、合成树脂、塑料制品等。头孢匹罗作为第四代新型头孢菌素，具有广谱、高效、低毒、耐酶等特点，是已知头孢菌素中对革兰氏阳性菌抗菌活性最强的抗生素，最早于1992年以Cefrom的商品名在瑞典上市。虽然头孢匹罗在发达国家已上市使用二十年，但由于国内经济、技术等条件的限制，未能形成规模，仍处于起步阶段。

目前，合成头孢匹罗的中间体2,3-环戊烯并吡啶的制备主要通过液相有机催化合成方法。这方面的文献报道很多，但工艺过程十分复杂，具有操作难，周期长，反应条件苛刻，成本高等缺点，具有实用价值的合成方法不多，因此限制了工业化生产。

Abbiati等[J.Org.Chem.,2003,68(18),6959-6966]以环戊酮和炔丙胺为原料，乙醇为溶剂，金盐为催化剂，液相合成2,3-环戊烯并吡啶，收率70%，该法反应条件温和，但催化剂成本高。宫平等[沈阳医科大学学报,2001,18(2),102-103]以N-羟基邻苯二甲酰亚胺为起始原料，在溶剂二甲基甲酰胺（DMF）和碳酸钾作用下与3-溴丙烯反应,生成N-烯丙基氧基邻苯二甲酰胺,再与水合肼、环戊酮反应得到O-烯丙基-环戊酮肟,然后在氧气作用下热重排得到2,3-环戊烯并吡啶,收率35%。该法副产物多，分离困难。反应式如下：

于东海等[中国专利：申请号200610068419.6，2006-08-22]以2,5,6,7-四氢-2-氧代-1H-环戊烷并吡啶-3-氰基为原料，在酸性条件下水解脱羧再用POCl3氯化，最后钯碳催化氢化制得，收率约70%。该法适于批量生产，分离困难，产生废水多。反应式如下：

气固相催化反应合成2,3-环戊烯并吡啶的文献报道很少。文献[美国专利：4332940,1982-06-01;合成化学,2008,16(2),242-244]公开了使用SiO2-Al2O3或Al2O3为载体，采用浸渍法制备的含Mg、Ti、F的多相催化剂的作用下,丙烯醛、环戊酮和氨气为原料,420°C反应合成2,3-环戊烯并吡啶，收率65-69%，但催化剂极易失活，反应单程寿命一般为2-5h。反应式式如下：

以丙烯醛、环戊酮和氨气为原料,气固相合成2,3-环戊烯并吡啶的反应为齐齐巴宾反应，属于酸催化反应，催化剂的总酸量、酸位和酸强度影响催化剂的活性和寿命。催化剂的强酸中心易导致副反应的增多，促使醛在固体酸表面自身聚合，导致2,3-环戊烯并吡啶的选择性降低；而酸性太弱则催化剂活性不够，反应物的转化率低。

2,3-环戊烯并吡啶

应用^[3]

合成硫酸头孢匹罗

1.季铵盐中间体的合成

向四口烧瓶中加入环戊烯并吡啶26.61g(0.223mol)并溶于100ml环己烷中，在N2保护下，搅拌并滴加TMSI 12.06g(0.06mol)，缓慢升温至70℃，回流反应4h，冷却至室温。

2.7-ACP的合成

向三口烧瓶中加入100ml二氯甲烷和13.6g(0.05mol)7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，在15℃下搅拌滴加六甲基二硅胺烷19.33g(0.12mol)，滴加完毕在15℃下反应50min，加入步骤(1)中制得的季铵盐中间体溶液，在5℃反应1.5h，后缓慢升温至15℃，在三口烧瓶中，加入100ml DMF和56ml浓盐酸，搅拌冷却至0℃，将上述溶液缓慢加入该混合液中，搅拌反应30min。向其中加入50ml水，搅拌20min后，再较快加入500ml丙酮，产生大量晶体。搅拌约1.5h后，冰水冷却，抽滤，滤饼用450ml丙酮水溶液(V丙酮/V水＝5∶1)分3次洗涤，最后用丙酮淋洗，40℃下真空干燥，得到白色晶体，即7-ACP。收干24.10g，收率95.32％，纯度99.08％。

3.硫酸头孢匹罗的合成

在三口瓶中先加入纯化水40ml，DMF 50ml，再加入7-ACP 15.75g(0.04mol)，AE活性酯19.95g(0.0492mol)，慢慢加入三乙胺10.5ml，3～4℃保温反应2小时，反应结束后加入80ml二氯甲烷，快速搅拌10分钟，静置分层，分离有机相和水相，水相中再次加入二氯甲烷40ml，控温10～15℃，用硫酸调pH，活性炭脱色，过滤，滤液加入异丙醇100ml，搅拌至析出晶体后降低转速养晶30min，减压过滤，用30ml异丙醇洗涤料饼，直至洗液基本无色，40℃真空干燥。得到白色晶体，收干23.17g，收率91.65％，纯度99.37％。。

制备^[2]

以甘油为原料合成2,3-环戊烯并吡啶

先将1.6132 g四氯化钛和19.3 g 乙醇混合配制成含钛浸渍液，把该含钛浸渍液加入20gγ-Al2O3(孔体积0.61ml/g)中，经12h浸渍、80℃干燥4h后自然冷却，得到2%Ti/γ-Al2O3；再将2.3351g Cu(NO3)2·3H2O和12.2 g水混合配制成的浸渍液加入2%Ti/γ-Al2O3中，经12h浸渍、80℃干燥4h后，500℃焙烧制得改性氧化铝催化剂3%Cu/2%Ti/γ-Al2O3；最后，将该改性氧化铝催化剂用于合成2,3-环戊烯并吡啶的反应：将原料甘油水溶液（质量浓度为15%）、环戊酮和氨气以及载气氮气通入装有改性氧化铝催化剂3%Cu/2%Ti/γ-Al2O3的固定床反应器，甘油水溶液的进料液时空速为0.23h-1，环戊酮的进料液时空速为0.07h-1，氨气空速为54.0h-1，氮气空速为1066.3h-1，在常压和300℃条件下进行反应时，甘油的转化率为70.3%，2，3-环戊烯并吡啶的选择性为81.6%。

采用本实施例工艺条件，反应原料甘油廉价易得，既可以采用工业级纯甘油，亦可采用生物柴油副产的粗甘油，解决了生物柴油副产甘油大量过剩的问题，保障了整个产业链的可持续发展；而改性氧化铝催化剂载体易得，制备方法简单，易于操作，催化剂活性高，稳定性好。将此改性氧化铝催化剂用于以甘油、环戊酮和氨气为原料合成2,3-环戊烯并吡啶的气固相反应，获得很好的效果，催化剂价格便宜，反应易实施，反应条件温和，具有很好的开发前景。

方法二：

4,5,6,7-四氢-2-氧代-3-甲酸环戊烯并吡啶的制备，反应釜内投入甲苯875kg、甲酸乙酯19kg、常温搅拌滴加环戊酮15kg，保温反应，反应完后加水69kg，分层。有机层194kg回收甲苯179kg，得残液13kg由危废公司处理，取水层加入1-甲酸基乙酰胺10kg，并回流一段时间，放料甩滤得步中间体20kg，甩滤残液65kg，滤液蒸馏得蒸馏水回用60kg。

2-氯基-2,3-环戊烯并吡啶的制备，反应釜内投入步中间体20kg、20％的盐酸200kg，回流反应，反应完后浓缩盐酸2250kg，放料，自然析晶，甩料，有无组织排放的氯化氢2kg气体，得第二步中间体14kg。

2,3-环戊烯并吡啶的制备，加氢釜内投入乙醇35kg、催化剂1，搅拌下投入第二步中间体19kg，控制温度在一定温度之间反应，至不再吸氢为止，加氢完毕后放料，回收催化剂，减压浓缩乙醇至干。

主要参考资料

[1] 李卫锋, 张志德, & 刘钦胜. (2008). 2,3-环戊烯并吡啶的合成与应用进展. 化工技术与开发, 37(9), 28-33.

[2] 魏昭彬, 王涛, 王淑英, 李同信, 罗冬琦, & 刘长宝等. (2008). 2,3-环戊烯并吡啶的多相催化合成. 合成化学, 16(2), 242-244.

[3] 王一军. (2012). 20吨/年2,3-环戊烯并吡啶工业化生产工艺总结. 当代化工研究, 9(5), 31-38.